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摘要：胰高血糖素样肽-1(glucagon-1ike peptide-1,GLP-1)是由肠道L细胞分泌的一种比较重要的肠促胰岛素激素。它能有效地刺激胰岛素的分泌，促进胰腺β细胞的增殖并且不让其凋亡。GLP-1对糖尿病具有良好的治疗前景,由于GLP-1半衰期很短，因而限制了其临床的应用。本课题主要是研究非洲瓜蟾GLP-1-小分子缀合肽的合成，利用巯基和马来酰亚胺基团可以进行高效的专属性反应，在GLP-1肽链引入半胱氨酸以引入巯基，并与马来酰亚胺改构的单香豆素缀合。49301
毕业论文关键词：胰高血糖素样肽-1、小分子缀合、半胱氨酸、马来酰亚胺
African melon toad glucagon like peptide design and synthesis of -1 derivatives
Abstract:Glucagon like peptide -1 is a more important intestinal stimulating hormone secreted by intestinal L cells.It can stimulate the secretion of insulin effectively, promote the proliferation of pancreatic beta cells and not let their apoptosis.GLP-1 has a good prospect for the treatment of diabetes, due to the short half-life of GLP-1, which limits its clinical application.The main topic is the synthesis of African melon toad GLP-1- small molecular peptide conjugates,The use of thiol group and the group of maleic acid can be used for the specific reaction,The introduction of cysteine in GLP-1 peptide to introduce thiol, and modified with maleimide conjugated coumarin monomer.
Keywords: glucagon like peptide -1, small molecule conjugates, cysteine, maleimide
前言
糖尿病是全球性的高发性疾病，尤其是2型糖尿病是继肿瘤和心血管疾病之后的第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病[1]。至此，全球糖尿病患者已经大概有2亿，预计到了2026年将累计至3 亿多。零六年，中国有3800多万糖尿病患者，数量仅次于印度居全球第二位，其中2型糖尿病的在、患者约占糖尿病患者总人数的88％以上[2,3]。糖尿病的危害不容小觑，主要对心脑血管、肾脏、神经以及周围血管有着严重的危害。所以，开发有效的降糖药物，进一步研究新的降糖作用机制成为科研工作者关注的一个重要课题。
最近几年里，在糖尿病治疗上受到广泛关注的是以胰高血糖素样肽-1为代表的胃肠激素多肽类药物。GLP-1 基因的表达主要是在胰腺α细胞和肠道L细胞。要生成一条完整的多肽必须由37个氨基酸构成，在体内的生物活性形式一般是GLP-1(7-37)多肽和GLP-1(7-36)酰胺，其中大部分的GLP-1循环活性来自于GLP-1(7-36)酰胺。在体内生成GLP-1(1-37)后，首先要去除N 端的6个氨基酸，方法是运用两步酶切，形成C端酰胺化以后，高度活性的GLP-1片段得以生成。C末端酰胺化提高了GLP-1 肽的生物活性以及体内稳定性。GLP-1的类似物的主要方式是胃排空和抑制胰高血糖素的分泌，并且GLP-1还具有减缓β细胞的凋亡，促进β细胞再生的作用[4-9]。
GLP-1可以在不增加体重的情况下有效控制血糖，不会引起低血糖等一系列副作用，是一种安全有效的降血糖多肽，已经成为研究治疗2型糖尿病的新途径[10-12]。天然的GLP-1生物半衰期比较短，在体内容易被二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，同时，在肾脏也易被肾小球滤过代谢[11,12]。GLP-1 N末端第二位丙氨酸（Ala）残基可被DPP-IV特异性识别，为了使之转变为无活性的GLP-1(9～36)-NH2及GLP-1(9～37)，从肽链第2位Ala8处切除二肽。外源GLP-1一直未获得临床使用是因为其体内半衰期只有2分钟左右。因此，研究长效稳定的GLP-1类似物或DPP-IV酶抑制剂，GLP-1类药物的降解受到阻断或延缓，半衰期的延长，是抗糖尿病药物的研究热点。
生物学活性研究表明，从天然药物中提取分离的香豆素类化合物具有抗病毒、抗肿瘤和抗氧化自由基等方面的生物活性，这已经引起国内外规范的关注。利用单香豆素具有高血清白蛋白结合率的特点，本课题拟在GLP-1肽链上引入单香豆素小分子。但多肽链与小分子的缀合较难，所以我们利用半胱氨酸（Cys）的巯基和马来酰亚胺交联技术将单香豆素小分子与GLP-1肽链缀合。