四氢-咪唑-苯二氮酮类药物的定量结构-活性关系

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摘要:根据化学拓扑理论，计算了22种四氢-咪唑-苯二氮酮类药物的原子型电拓扑态指数 ( En )。采用多元回归技术研究了22种四氢-咪唑-苯二氮酮类药物的活性与En的定量关系，建立了相关回归模型，该数学模型的相关系数是0.950，由该模型计算得到的值与实验值较好吻合，并且，采用Jackknife方法对所得到的模型的稳健性进行验证。结果表明，原子型电拓扑态指数可以较好地表征四氢-咪唑-苯二氮酮类药物的分子结构信息，较好地揭示了影响四氢-咪唑-苯二氮酮类药物分子活性的本质因素。49298

毕业论文关键词: 四氢-咪唑-苯二氮酮类药物；结构-活性定量相关关系；原子型电拓扑态指数

Quantitative Structure-Activity Relationships of Tetrahydro-imidazo-benzodiazepinesTZDs

Abstract: Based on topological theory, the atom-type electrotopological state index (En) of 22 tetrahydro-imidazo-benzodiazepines TZDs were calculated. A quantitative structure-activity relationship between (En) and log(1/EC50) of tetrahydro-imidazo-benzodiazepines TZDs is developed by using multiple linear regression. Multiple correlation coefficient (R) was 0.950. The calculated values are well consistent with the observed ones. A modified Jackknife’s test is performed to validate the model robustness. The present study demonstrates that the model is highly reliable and has favorable predictive ability, and can better elucidate the change rule of log(1/EC50) of tetrahydro-imidazo-benzodiazepines TZDs.

Key words：tetrahydro-imidazo-benzodiazepinesTZDs；quantitative structure-activity relationship；atom-type electrotopological state index

前言

艾滋病(AIDS)是一种高度危险的传染性疾病，自发现以来一直威胁着人类的健康，它是由于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的。主要的致病因素为HIV病毒将机体的T淋巴细胞作为主要的攻击目标，而该细胞是人体免疫系统中最为重要的，大量破坏该细胞之后，机体的免疫功能就会逐渐丧失。因此引发各种疾病，并可导致细胞发生癌变，从而造成恶性肿瘤，病死率较高。不仅如此，最让世界医学界头疼也是最为可怕的是HIV病毒在人体内的潜伏期很长，平均为8～9年，而从感染HIV病毒之后到患艾滋病之前，携带者甚至可以没有任何预兆症状地生活和工作[1]。

由于很多方面的原因，比如：毒株的耐药性和药物的毒副作用以及病毒的变异性等，使得其至今仍然没有十分有效的治疗手段，同时也缺乏根治此病毒感染的药物。HIV病毒属于RNA 逆转录病毒[2] ，从类型上细分有HIV-1型和HIV-2型两种。而艾滋病流行的主要病源是HIV-1型病毒，原因是HIV-1型的致病力比较强。但是，在HIV-1型病毒感染其他细胞的时候，不能缺少三种酶，即蛋白酶、逆转录酶(RT)和整合酶,这三种酶是抗艾滋病药物的主要靶点[ 3,4] 。现如今，在抗艾滋病的药物中，治疗效果与其他药物相比，好的RT 抑制药物有三种，四氢-咪唑-苯二氮酮(HEPT)、 (BHAP)和 (α-APA)。其中非核苷类药物TIBO，是直接作用于艾滋病毒RT 的一类治疗药物, 其治疗机制是与HIV逆转录酶上的非底物结合部位结合，从而抑制酶的催化活性。因此，对TIBO结构的改造已经成为世界医学界的众多科学家研究的热点[5,6]，而对定量构效关系(QSAR)的研究，也为该类药物的设计和筛选提供了相对更加便捷的途径，并且越来越受到重视。本文依据Hall等人在上世纪九十年代提出的原子型电拓扑态指数(En)，研究了四氢-咪唑-苯二氮酮类药物的定量结构-活性关系,不仅获得了良好的相关模型, 而且结果也优于文献。

1　原理与方法

进行定量结构-活性（QSAR）研究，是当前世界上许多实验室、许多科学家广泛进行的一项重要的研究工作。在这以前，对化学物质的活性进行研究时，一般采用纯经验的手段，也就是说在合成一系列化合物的基础上，通过实验进行活性的筛选。在将化合物中的有效成分进行改进时，研究人员会对化合物的结构进行必要的修饰，比如取代该物质中的一些官能团。不过这种药物合成方法效率是很低的，只能依靠人们的经验，同时还要有母体的衍生物作为线索，否则很难操作。所以，应用计算机，对新合成药物的活性进行筛选、预报，近年来已取得很大的进展。目前，进行QSAR研究所应用的主要方法为：多元回归法、F-W模型法、拓扑指数法、模式识别法及量子化学法等等[7-10]。