HDAC抑制剂恩替诺特(Entinostat)类似物的合成

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摘要：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）对组蛋白乙酰化水平有着调节作用。HDAC抑制剂可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶去乙酰化的活性，从而诱导组蛋白发生一系列变化，同时这也与肿瘤细胞的发展密切相关。因此，以HDAC作为靶点，可以有效的抑制肿瘤细胞的产生和分化，并使其凋亡。在本实验中，我们通过一些简单的原料合成了HDAC抑制剂恩替诺特(Entinostat)类似物。49297

毕业论文关键词：HDAC抑制剂、恩替诺特、合成、抗肿瘤

HDAC inhibitor entinostat (Entinostat) syntheticanalogues

Abstract: Histone deacetylase(HDAC) has a regulatory effect on histone acetylation. HDAC inhibitors can inhibit histone deacetylase deacetylation activity, and induce a series of changes of histone, it is also closely related to the development of tumorcel- ls at the same time. Therefore, taking HDAC as a target, it can effectively inhibit the generation and differentiation of tumor cells, and make them apoptosis. In this experi- ment, we have synthesized HDAC inhibitor entinostat (Entinostat) analogues through some simple material.

Keywords: HDAC inhibitors; entinostat; synthetic; anti-tumor

前言

肿瘤(Tumor)是目前世界各地发病率高且严重危害人类健康的一种常见疾病。据统计，我国肿瘤疾病的发病率在主要疾病中排名第二，并且它的发病率和死亡率每年都在增加，肿瘤一旦转变为恶性，就会变成我们望而生怯的癌症，所以我们急需一种抗肿瘤药来控制住这个局面。

肿瘤发生的过程有多个步骤，肿瘤细胞能够快速生长，而不依赖机体的生长信号。同时，在一定条件下，肿瘤细胞可以无限分化和复制，并阻止凋亡。癌症在传统意义上被人们认为是因为机体自身的基因缺陷（例如：基因突变和染色体缺失）而导致的疾病，从而使肿瘤丧失了抑制基因的功能，或提高了致癌基因的活性[1,2]。研究表明，癌症的发生和发展与基因表达有着紧密联系[3,4]。由于赖氨酸和精氨酸集中位于核心组蛋白氨基末端的尾部，所以核心组蛋白被作为修饰位点。乙酰化和去乙酰化是组蛋白氨基酸的两种重要修饰方式。基因表达可以通过组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和组蛋白乙酰化转移酶（HATs）对组蛋白修饰而进行调节。HDACs通过催化使乙酰基去除，从而使组蛋白的正电荷恢复正常，组蛋白和DNA间的引力也随之增加，核小体由松弛变为紧密，使特定基因（例如：肿瘤抑制基因）的表达没有利。与之相反，HATs能够将乙酰基转移到组蛋白上的赖氨酸残基上，使组蛋白的电荷中和，从而使得染色体变为松散，这样调节因子、转录因子和RNA合成酶就会更接近于DNA，有利于基因表达[5]。组蛋白乙酰化和去乙酰化失衡与肿瘤的发生有着很大的关联，HDACs和HATs一起维持体内的动态平衡[6]。

HDAC抑制剂可以通过影响多种基因或细胞来抑制肿瘤，由此可看出它有很多种抗肿瘤的机制。研究发现，促使细胞分化和阻滞细胞的周期，抑制血管生成，诱导细胞使其凋亡等这些都可作为HDAC抑制剂抗肿瘤的机制。HDACI主要通过两个途径使细胞凋亡：线粒体途径和受体死亡途径。研究发现，在很多癌细胞中HDAC抑制剂可以激活一个或两个途径从而使癌细胞死亡。

肿瘤的发生与细胞周期的调控异常也有关联。一些检查点存在于细胞内使得细胞周期的每个环节都正常有序进行，如果有丝分裂存在异常或DNA受到损伤时，可以通过这些检查点促使细胞周期终止并自动修复。假如DNA严重损伤，细胞就会因无法修复而最终凋亡。HDAC抑制剂能够调节细胞周期蛋白激酶抑制物和细胞周期蛋白，使得肿瘤细胞停滞在G1或G2期。

HDAC抑制剂有不同结构的化合物，它的抗癌效应[7]和针对性都是比较好的。根据不同的结构可以将组蛋白去乙酰化酶抑制剂大概分为下面几类，即环肽类（例如：缩酚酸肽）：结构最复杂；短链脂肪酸类（例如：苯丁酸）：结构简单；亲电酮类（例如：三氟甲基酮）：半衰期非常短[8]；异羟肟酸类（例如：曲古菌素A): TSA是最早被发现的抗真菌的天然化合物[9]，SAHA（与TSA结构相似）和浓度比较低的TSA经研究都能抑制肿瘤细胞的生长，并且不会影响正常的细胞[10]，本文主要就是研究异羟肟酸类的HDAC抑制剂，目前该类化合物研究的比较多，它的结构相对简单，而且抑酶效果也比较好，也比较容易合成。