摘要：在目前全球众多严重疾病中，艾滋病(AIDS)仍然是研究者们难以攻克的一道难题。艾滋病发生在人体感染HIV病毒后使自身免疫系统受损而造成免疫缺陷，免疫系统免疫能力下降到一定程度就会给其它疾病造成可乘之机，进而攻破人类免疫系统形成多种临床症状，其传播方式包括血液、母婴和性传播等主要方式。形成艾滋病的HIV病毒又分为HIV-1型和HIV-2型，其中艾滋病90%是由HIV-1引起的。HIV-1进行复制需要三种酶的参与：蛋白酶（PR）、逆转录酶（RT）和整合酶（IN），针对这三种酶也开发出了相应的治疗艾滋病药物，有蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂以及其他类型的抑制剂，虽然药物种类很多，但是随着用药过程中不断发现耐药性和毒理性等问题产生，治疗效果的差异大相径庭，以及高昂的费用，需要研究者们努力开发出更有效的能避免上述问题出现的新药。在上述类型的抑制剂中，由于整合酶在机体内缺乏功能类似物，因此成为设计抗病毒药物的潜在理想靶标，整合酶抑制剂研究是众多研究者的主攻方向。78157

整合酶抑制剂又分为很多类型，其中二酮酸类抑制剂及其类似物被认为是最有前景的抑制剂，这类抑制剂具有较强的细胞内抗病毒活性，基于二酮酸药效团模型而设计的整合酶抑制剂因此得到飞速发展，比如较早出现的5-CITEP、S-1360、L-731988、L-708906、L-870810、L-870812，后得到美国FDA批准上市的雷特格韦（RAL，MK-1508）、埃替拉韦（ELV）、多替拉韦（DTG）等。

本论文采用计算机辅助药物设计（CADD）方法，运用SYBYL软件，在已知文献基础上，对二酮酸类整合酶抑制剂进行构效关系研究，设计出具有更高活性的化合物。通过三维定量构效关系构建定量关系模型，模型结果显示具有较好的预测能力，其中训练集中比较分子场分析（CoMFA）模型的相应结果为：交叉相关系数q2=0。725，非交叉相关系数r2=0。987，比较分子相似性分析（CoMSIA）模型的相应结果为：交叉相关系数q2=0。564，非交叉相关系数r2=0。975。对力场等势图进行分析，在苄基苯环3、4、5、6号位碳原子上引入大体积基团，在4、5号位碳原子上引入正电性基团，3、4号位碳原子上引入疏水性基团，2号位碳原子上引入亲水性基团等都能提高IN抑制剂的抑制能力。

毕业论文关键词：HIV-1；整合酶；整合酶抑制剂；CADD；三维定量构效关系

Abstract：To date，there are many serious diseases those are hard to treat around the world，including AIDs。 AIDS is still a not easy problem to solve for most researchers。 When people were got infected with HIV virus，their immune systems were suffered damage and resulted in immune deficiency。 Owing to resistance ability of body is decreasing further and further，many different diseases take advantage of the weak point of body to attack immune system and cause multiple clinical symptoms。 The routes of AIDs transmission contain blood transmission，mother-to-child transmission and sexual transmission。 HIV virus is classified into HIV-1 and HIv-2，cujus，HIV-1 is the main reason causing AIDs，it occupies 90% probability。 There are three necessary enzymes for HIV virus to replicate: protease（PR）、reverse transcriptase（RT）and integrase（IN）。 Researchers have developed kinds of anti-AIDs drugs in the light of these enzymes，such as protease inhibitors（PRs），reverse transcriptase inhibitors（RTs）and integrase inhibitors（INs）。 But as time went by，the problems of drug-resistance and toxicology were more and more prominent，effectiveness of various drugs varied widely and treatment cost was very high。 Therefore，researchers need to develop new effective drugs industriously which can avoid these problems。 Among different types of inhibitors，because of IN lacked of functional analogues in human body，it became a potent and desirable target to design anti-AIDs drugs。