1.6.1 核磁共振法 ... 5

1.6.2 质谱法 .. 5

2 设计方案论证 ... 6

2.1 反应依据 .... 6

2.2 反应原理 .... 6

2.3 实验室实验步骤 ... 6

2.4 实验结果与反应条件优化  7

2.4.1 溶剂对产率的影响 .. 7

2.4.2 反应时间对产率的影响 ... 7

2.4.3 反应温度对产率的影响 ... 8

2.4.4 反应物投料比对产率的影响 .... 9

2.4.5 实验结果与产物结构分析  11

2.4.6 设计方案总结  12

3. 生产工艺设计 . 13

3.1 设计依据 ... 13

3.2 生产计划 ... 13

3.3 主要工艺流程 .... 14

3.4 反应物质量标准 .. 15

3.5 物料衡算 ... 15

3.5.1 计算依据和相关数据 .... 15

3.5.2 计算过程 .... 16

3.5.3 物料衡算小结  23

3.6 能量衡算 ... 24

3.6.1 能量衡算的目的 ... 24

3.6.2 能量衡算依据  24

3.6.3 计算过程 .... 28

3.7 工艺设备选型 .... 31

3.7.1 选型依据 .... 31

3.7.2 设备选型 .... 32

4 总结  38

致谢 .. 39

参考文献 ... 40

附录一 设备一览表 .... 42

附录二 物料流程框图 .. 43

附录三 生产工艺流程图  44

1 绪论

1.1 抗凝血药物的简介 

最近几年，心血管疾病如中风、血栓、心肌梗死等的高发病率成为了医药行 业关注的重点。由于这类疾病主要是血栓形成所引起的，所以抑制血栓形成一直 是预防治疗这类疾病的重点。而抗凝血药物是治疗抗血栓形成的主要药物，因此 研究抗凝血药物有利于预防和治疗血管内栓塞或血栓形成[1]。在凝血过程中，某 些具有凝血功能的因子可以被抗凝血药物影响，以此阻止凝血过程、防止血栓和 血块的形成。正常人血管中的血液不会凝固也不会出血，能够自始至终完成其功 能是因为正常人拥有完整的血液凝固系统和能够抗凝血、抗纤维的蛋白质溶解系 统的原因。但是，当人的身体出现高凝血或者体内的蛋白质溶解变慢的情况时， 就有可能导致血栓堵塞，需要用抗凝血药物治疗。在治疗过程中，使用抗凝血药 物的主要目的是防止血管中形成血凝块，这是血栓栓塞性疾病引起死亡的主要原 因。 

抗凝血药物主要可分为两大类：第一类是传统的抗凝药；第二类是新型的抗 凝药。前者主要包括：其一华法林；其二低分子肝素；其三肝素。但是临床发现 传统的抗凝药存在诸多弊端，且治疗效果不佳。由此迫切需要研发一种新型抗凝 血药物，可方便患者在家口服，而不再禁锢于临床各种严密的监测。基于此，临 床及相关领域开始以研发合成新型抗凝血药物为核心，重点研究了药物的作用及 其具体的合成方法，一般认为理想的新型抗凝血药物要具有如下优点：疗效同华 法林相似或更好；出血等并发症少；具有较广的治疗范围；可以量化口服；没有 与其它药物的相互作用；不用定期进行监测等。就当前关于新型抗凝血药物来讲， 其作用于各个凝血环节、靶点，即相较于通过抑制多种凝血因子而达到抗凝作用 的华法林、肝素有着本质的区别。当前主要的药物有：其一阿哌沙班；其二达比 加群酯；其三利伐沙班等等，而这些药物普遍具有安全性高、抗凝效果佳等优势， 并且兼有服用方便、无需常规检测等优点[2]。 

1.2 先导化合物的简介 

先导化合物是在候选化合物中以生物测定的方法发现的具有某种药物活性 的新化合物[3]。因其一般具有新的化学结构的原因，故可以通过更深入的结构改 造和修饰开发出新的药物。