24

第3章 总结 25

致谢 26

参考文献 28

第1章 前言 

1.1 癌症

恶性肿瘤通常指大家所了解的癌症,它是由一百多种相关的不同疾病组成的一个统称。那么所对应的,肉瘤也即为起源于 间叶组织恶性肿瘤的通称。肾母细胞瘤、恶性畸胎瘤等少数的恶性肿瘤却不按上述原则命名。而且癌症的种类也特别多,例如大家基本上都有所了解的肾癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、淋巴癌、血癌、血栓、肿瘤,还有实体瘤、三阴性乳腺癌、神经胶质瘤、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤等。当细胞在体内发生突变时,它将不断地进行分裂,不会被身体所控制,最后,身体中的所有器官全部是细胞组成的。 细胞的生长和分化可以满足人体的需要,这个有序的过程使人们的身体会变得健康。可是,若细胞继续分裂,这些其他的超大细胞就会形成肿瘤。恶性细胞可侵入并破坏邻近组织和器官。而在癌细胞中,从肿瘤进入血液或淋巴系统,就是癌症从原发部位到其他器官形成新肿瘤,这个过程称为癌转移。而且,大多数的癌症是以其初始器官或细胞类型来进行命名的。癌症是一种非常因为元素引起的疾病,它不仅可以单独引起,还可以由一些因素与工作引起,最后可能导致癌症,降低癌症的风险。 决定是由我们自己做的,没有人能做到。近80%的癌症患者都是由人自己造成的,重要的是要注意饮食,酒精,酒精,生命和心理,以免患癌症或癌症。癌症是人类生命的主要疾病的社会发展,用科学的方法来预防和控制癌症的严重威胁已成为世界上最重要的公共卫生问题之一。近几十年来,随着疾病模式的转变和趋势人口老龄化,癌症在中国的负担增加,预防癌症正面临着严峻的形势[1]。论文网

    1.2 PI3K类抗癌药的研究

细胞内控制的生长、增殖、 存活、分化、转移以及凋亡等生命活动地关键的信号传导通路叫做PI3K信号通路。主要是因为PI3K, A kt和m TOR是这个通路上的关键的位点,所以我们通常称其为PI3K/A kt /m TOR 信号通路。

    大家都知道,磷脂酰肌醇3-激酶(即PI3-激酶或PI3K)在诸如细胞生长,增殖,分化,存活和细胞内转运等广泛的细胞功能中发挥着核心作用[2-3]。PI3K / AKT / m TOR途径是人类恶性肿瘤最常见的失调信号级联之一[4]。在序列同源性和底物偏好中,PI3K可以分为I,II和III类[5-6]。I类PI3K进一步也可细分为IA类和IB类。 IA类PI3K(PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ)由p110催化亚基(分别是p110α,p110β和p110δ)以及p85调节亚基之间的异源二聚体来组成的。而IB类PI3K由p110γ催化亚基和调控亚基p101或p87[7]。 PI3Ka和PI3Kb无处不在地表达,而PI3Kg和PI3Kd的表达水平更受限制,主要是白细胞。尤其是IA类PI3Ks和PI3Ka,在代表乳腺,前列腺,卵巢,结肠直肠癌和成胶质细胞瘤的实体人类肿瘤的显著比例中,保证癌症治疗靶点是基于PI3Ka催化亚单位的活化突变的识别和其负调节物PTEN的功能的损失[8]。I类PI3Ks负责用于将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)[9]。I类PI3K的主要功能是在肌醇环的3位,其是作为触发一系列介导细胞功能的下游效应的重要的第二信使。在该过程是严格由肿瘤抑制磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)控制,PIP3将PIP3脱磷酸化至PIP2.5。在PIP3的产生导致下游激活丝氨酸 - 苏氨酸激酶AKT,其整合了多种信号通路以调节细胞生长和代谢[10]。通常在肿瘤中观察到激酶和磷酸酶的功能异常,从而强调了该途径在癌症中的重要性。 高比例的人类癌症被发现强烈依赖于P110α的存活和对治疗的抗性。此外,编码p110α的基因PIK3CA亚单位在多种癌症包括卵巢癌,结肠直肠癌,胶质母细胞瘤和胃癌中过表达或突变[11-13]。响应于PI3K激活,A kt和m TOR通过整合不同的信号输入(包括生长因子,营养物利用度和细胞能量水平)在调节细胞生长,存活和增殖中起关键作用。许多研究表明,许多肿瘤窝藏体细胞遗传改变导致PI3K / A kt / m TOR信号网络在人类癌症的组成型激活。这个过程不同于充分研究的肿瘤抑制因子PTEN,它是一种将PIP3转化为PIP2的脂质磷酸酶。因此,PI3K途径的靶向是癌症治疗里最有前途和希望的方法之一。  

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