该路线需要经过五步才能得到关键中间体 A，总收率19.7 %。在第一步需要用到毒性、刺激性较大的三氯乙醛，第二步需要用到毒性、挥发性较大的碘甲烷，这些化合物的使用对环境的危害相对较大。由此我们选择了第二种合成路线[10]，如图1-2所示。即以L-丙氨酸苄酯盐酸盐为起始原料与1-溴-3-氯丙烷偶联，用(Boc)2O保护，在强碱 (LiHMDS)的条件下合环，最后Pd/C脱苄，得到关键中间体 B (R)-N-Boc-2-甲基-脯氨酸苄酯。

 step 1. Cl3CCHO , CHCl3 ,reflux , 8 h , yield 78.81 % ; step 2. CH3I , LDA , THF , -78 oC , 4 h , yield 48.86 % ; step 3. SOCl2 , MeOH , reflux , 3 h , yield 92.78 % ; step 4. CbzCl , NaHCO3 , dioxane , rt , overnight , yield 64.58 % ; step 5. NaOH , H2O , MeOH , reflux , 2 h , yield 85.46 % ; step 6. CDI , DMF , 45 oC , 2 h , yield 97.25 % ; step 7. CH3COOH , reflux , 2 h , yield 76.02 % ; step 8. H2 , Pd / C , MeOH , 207 KPa , rt , 3 h , yield 72.19 % ; step 9. HCl , MeOH , yield 90.10 % .

图1-1  veliparib的合成路线1文献综述

 DIPEA , CH3CN ; step 2. (Boc)2O , MTBE ; step 3. LiHMDS , toluene , DMF ; step 4. H2 , Pd / C , MeOH ; step 5 . CDI , DMF ; step 6. CH3COOH ; step 7. H2 , Pd / C , MeOH ; step 8. HCl , MeOH .

图1-2  veliparib的合成路线2

2. 实验部分

2.1 实验仪器与试剂

2.1.1 实验试剂

试剂名称 品级 生产厂家

乙腈 分析纯 国药集团化学试剂有限公司

正庚烷 分析纯 国药集团化学试剂有限公司

甲基叔丁基醚 化学纯 上海凌峰化学试剂有限公司

1-溴-3-氯丙烷 分析纯 阿拉丁

N,N-二异丙基乙胺 分析纯 杭州新德环保科技有限公司

甲苯 分析纯 无锡市佳妮化工有限公司

N,N-二甲基甲酰胺 分析纯 江苏强盛功能化学股份有限公司

四氢呋喃 分析纯 江苏强盛功能化学股份有限公司

正庚烷 分析纯 国药集团化学试剂有限公司

乙酸异丙酯 化学纯 上海凌峰化学试剂有限公司

乙醇 分析纯 安徽安特食品股份有限公司

5%钯炭 工业级 陕西开达化工有限公司

一水合柠檬酸 分析纯 江苏强盛功能化学股份有限公司

2.1.2 实验仪器

仪器名称 型号 厂家

磁力搅拌器 98-2 上海禾汽仪器有限公司

磁力搅拌器 85-2 上海思乐仪器有限公司

集热式恒温加热磁力搅拌器 DF-101S 河南省予华仪器有限公司

电子节能控温仪