1。1。2 枸橼酸他莫昔芬片临床治疗背景

    他莫昔芬临床上除了被用于乳腺癌的预防和治疗、卵巢癌的治疗之外，对治疗胰腺癌、多囊卵巢综合征等也有一定的治疗作用。然而在长期的临床观察过程中，我们发现，长期服用他莫昔芬会引发一些不良反应，如子宫内膜癌、子宫内膜增生等。临床治疗乳腺癌，有效率大约在30%，雌激素受体阳性患者疗效较好的则大约为49%，阴性患者疗效差一般在百分之七。绝经后、绝经前患者都可以使用，但60岁以上以及绝经后的人比起绝经前和年轻患者的效果更好。从机体发生病变的部位来看，皮肤、淋巴结和软组织的疗效好，骨和内脏转移的效果差。1966年,他莫昔芬首次于英国阿斯利康公司的试验室被成功合成，随机申请了相关专利，并且于1977年在美国上市。

    乳腺癌其发生发展受到体内雌激素水平的影响，是一种依靠激素形成的肿瘤。调节人体内分泌来治疗乳腺癌，是目前临床上用来治疗乳腺癌的主要方法已有将近一百年的历史，他莫西芬已经是最主要的内分泌治疗药物，用于治疗雌激素受体所确诊的乳腺癌。然而，他莫西芬药物的治疗在临床应用中存在子宫内膜增厚等各种副作用以及他莫昔芬个体间存在一定程度的疗效差异。通过检测得出他莫西芬有一共有11种代谢物，4-hydroxy-Tamoxifen ( 4-OH-TAM)是他莫西芬初级代谢中的产物有着比母体药物对雌激素受体更高的体外亲和力，受到业界广泛关注。一级代谢的产物有 4-OH-TAM、N-desmethyl-Tamoxifen(NDT)；4-hydroxy-N-desmethyl- Tamoxifen ( Endoxifen) 为他莫昔芬的次级代谢产物。最近几年业界对 Endoxifen 进行了深入的研究，各种研究报道和数据结果显示他莫西芬的活性代谢产物中，Endoxifen是重要的代谢产物 。研究还表明Endoxifen作为他莫昔芬的二级代谢物被证实，其对于降低雌激素细胞的繁殖增殖作用大约是他莫昔芬母体的三十至一百倍，此外其对于雌激素的受体细胞的亲和力高于他莫西芬母体的一百倍[13]。

    体外试验数据表明，在使用抑制剂 CYP2D6 后的Endoxifen 血浆浓度明显下降，同时将会降低他莫西芬疗效;他莫西芬代谢过程中稳定血浆浓度NDT比4- OH-TAM浓度要高达60多倍，约有近九成形成初级代谢物 NDT，而 Endoxifen 形成以初级代谢产物 NDT 为底物形成的，主要的通道是CYP2D6 。在N-desmethyl-Tamoxifen 形成过程中消耗CYP3A。由于CYP3A的大量消耗，使得以4-hydroxy-Tamoxifen 为底物，转换成 4-hydroxy-N-desmethyl- Tamoxifen的量变得很小。照理来说，Endoxifen 的应用，避免了 CYP2D6 等对他莫西芬代谢而产生的个体间疗效差异；阻断了他莫西芬代谢为 4-hydroxy-N-desmethyl- Tamoxifen的过程；避免了他莫西芬在临床治疗过程中对患者产生的副作用以及对人体产生的有毒反应。通过试验获得的数据分析显示4-hydroxy-N-desmethyl- Tamoxifen 的血浆浓度要远高于4-hydroxy-Tamoxifen的血浆浓度。此外，4-hydroxy-Tamoxifen作为业界认可的有效活性代谢物，它的Z型和E型同分异构体活性并不稳定，而且同分异构体活性并不相同。其中Z型的活性比E型大可以相互之间进行转换。这一发现也说明了上他莫西芬治疗效果是存在个体差异的，另外一方面也说明了4-hydroxy-Tamoxifen没有可能成为最主要的他莫昔芬活性代谢产物[13]。

    目前，我们对于他莫西芬在患者体内发挥作用的机制尚未有详尽的分析报道，但依旧存在值得肯定的方面，业界公认了他莫昔芬在治疗预防绝经前后的乳腺癌患者是有效的。对于他莫昔芬，其药物疗效的个体间差异、产生的副作用明显这两项缺点，导致在不同乳腺癌患者之间用药所产生的治疗疗效不同。以及长期使用该药物对患者身体所产生的利弊不同。近期各项研究报道证实在他莫西芬治疗的过程中，Endoxifen所起的作用很大，同时证实了Endoxifen具有抗乳腺癌细胞增殖的作用，效果十分明显。