阿托伐他汀钙的合成方法较多[5-6]，主要有Paal-Knorr合成法、手性拆分法、不对称合成法。
1 Paal-Knorr合成法[7]
Paal-Knorr合成法是以中间体M-4 2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺（3）和ATS-9 (4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧优尔环-4-乙酸叔丁酯（4）为原料，经Paal-Knorr反应得到阿托伐他汀内酯，再经水解得到阿托伐他汀钙，见图。38472
M-4与ATS-9以正庚烷-甲苯-四氢呋喃为混合溶剂，在一定条件下反应，制备重要关环产物L-1 (4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧优尔环-4-乙酸叔丁酯（5），经缩酮水解、酯水解后成盐得到目标产物（1）。论文网
2手性拆分法[8]
以3-氨基-1-丙醛缩乙二醇（7）和2-溴-对氟苯乙酸乙酯（8）为原料，经过缩合、胺酰化、酯水解得到α-酰胺酸（11），经关环、缩醛脱保护得到关键中间体（13），化合物（13）再发生缩合生成化合物（14），然后在三丁基硼存在下用NaBH4还原羰基生成二醇化合物（15），再以甲苯为溶剂回流得到阿托伐他汀内酯（16），经甲苯-乙酸乙酯重结晶后几乎可得到单一的trans-型产物，然后以(R)-2-甲基-苄胺为拆分剂，经过手性拆分得到产物（18），后者在NaOH，CaCl2的作用下形成钙盐，见图2.2。
3不对称合成法[9]
手性醋酸酯（19）与中间体（20）进行非对映选择性羟醛缩合生成手性化合物（21），经酯交换，在LDA作用下与乙酸叔丁酯反应得到化合物（23），后者经过立体选择性还原，酯水解生成化合物（6），（6）在CaCl2作用下形成阿托伐他汀钙盐[10]
参考文献
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