1991年美国胸科医生学会与危重感染急救医学(ACCP/SCCM)在芝加哥联合召开的讨论会上进一步确认全身炎症反应综合征(SIRS)的概念［1］。SIRS是由感染或非感染因素刺激宿主触发炎症过度反应的结果,这些因素刺激宿主免疫系统,释放体液和细胞因子,对血管张力和渗透性产生影响,导致微循环障碍论文网。休克或器官衰竭,即多器官功能障碍综合征(MODS)。SIRS是MODS的必经之路,而MODS是SIRS的必然发展结果。

细胞因子是全身炎症反应综合征的重要介质［2］

在SIRS和败血症以及继发组织损伤时,释放一些不能控制的细胞因子进入循环,引起血液动力学不稳定。广泛的组织损伤,导致内脏器官的炎症反应。在此过程中,细胞因子起信息分子作用,发出不同的细胞反应信号,引起细胞和体液反应。从单核细胞。吞噬细胞和其它细胞释放细胞因子后,通过与初始信号传递受体结合生成第二信息,引起细胞间信号效应,包括重要酶的磷酸化,影响细胞行为基因产物的表达或失活。细胞因子显示十分广泛的特性,包括能启动细胞因子及其网络系统活化,调节受体结合能力。特别在SIRS和器官障碍的发生机制上,细胞因子的特殊作用是多方面的,因为细胞因子显示出基因多态性和多效性。有趣的是,SIRS也伴有释放相反作用的炎症分子。可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)。IL-1受体拮抗物(IL-1ra)和IL-10,参与调节细胞因子释放与促炎症因子和抗炎症分子的平衡,可能对炎症反应的严重性起决定性作用。

全身炎症反应综合征和败血症的发生机制

败血症的临床特点是宿主对感染刺激过度反应的结果,尽管体内防御机制对机体是有益的,能中和侵入的微生物,清除损伤的细胞和修复破坏组织,但过度的活化可能是有害的。近来研究表明,SIRS的关键步骤是感染损伤:如内毒素。外毒素。革兰阳性(G+)细菌细胞壁成分。病毒和真菌;以及非感染性损伤:细胞碎片。补体成分。免疫复合物等都可以刺激宿主免疫系统,产生一些重要的介质,如激肽。血小板活化因子(PAF)。NO。活性氧自由基和其它介质,它们能影响血管张力和渗透性,引起微循环障碍,最后导致休克和器官衰竭。SIRS是源于各种损伤引起的全身炎症(inflammation)反应,而败血症仅限于是感染(infection)所引起的反应。败血症和SIRS初始相特点是生成一些过量的促炎症体液介质,属于细胞因子网络。补体系统。凝血和纤溶系统。同时还有一些中性粒细胞。单核细胞。内皮细胞和宿主反应系统的其它细胞活化。体液和细胞炎症介质活化,损伤内皮细胞,导致内皮功能障碍,刺激血管活性介质合成。这些介质特点是使血管收缩(内皮素-1)或扩张血管(PGI2,NO),常伴随败血症性休克。内毒素和细胞因子引起NO合成不仅导致严重低血压,降低对血管收缩物质的反应性,还能抑制重要的细胞呼吸酶。由于内皮细胞和吞噬细胞增加粘附分子的表达,加重由多形核白细胞(PMN)介导的组织损伤。活化的白细胞在接触内皮细胞时,释放毒性氧自由基。溶酶体蛋白酶,因此促进血管渗透性,引起毛细血管漏出增加,形成间质水肿。由于毛细血管渗漏和供氧障碍,致持续性低血压,并伴有微循环障碍,引起组织低灌流和低氧血症。如果这个过程不中断,将导致急性肾功能衰竭(ARF)。心血管和肺功能不全,最后发生多器官衰竭。

SIRS和败血症是一种对刺激因素不能控制的炎症过度反应过程,最终引起器官衰竭或死亡。有证据表明,与损伤刺激反应平行的还有一种抗炎症反应,称为代偿性抗炎症反应综合症(CARS)。已明确CARS的重要介质,如IL-4,-10,-11,-13。转化生长因子-β(TGF-β)。克隆刺激因子(CSF)。sTNFR。IL-1ra。研究表明某些介质,特别是白介素对单核细胞影响较大,表现抗原提呈作用,抑制T-和B-淋巴细胞活化,包括T-淋巴细胞特异性抗原增生,将引起免疫抑制。事实上,这些介质都能下调自身的合成,如果机体代偿性抗炎症反应不足,则临床将表现增加对感染的易感性。如果促炎症介质与抗炎症介质之间不平衡,则将出现SIRS或CARS。已证明,持续存在高浓度促炎症介质与抗炎症介质将预示不良的后果。当SIRS为主时,抗炎症治疗是有益的,当CASR占优势时,刺激免疫系统产生粒细胞刺激因子。干扰素-γ。IL-13是有帮助的。所以辨认在哪个过程(SIRS或CARS),采取不同治疗措施是至关重要的。

肾脏是全身炎症反应综合征和败血症休克的靶器官［3］

内皮细胞损伤的结果多累及心-肺和肾,败血症休克常伴有ARF,其肾损伤的机制是复杂的,涉及细菌产物和宿主反应性。以往多数研究局限在脂多糖(LPS)诱导的ARF。首先是血液动力学改变,引起持续性低血压,导致肾缺血及肾小球滤过率下降。进一步研究表明,ARF在无血液动力学改变时也可发生,表明LPS对肾有直接作用。肾小球系膜细胞表达mCD14,可能是由于脂多糖结合蛋白/脂多糖(LBP/LPS)复合物刺激合成细胞因子(IL-1,IL-6,TNF)。趋化因子(IL-8,MCP-1,GROα,RANTE,GROβ)和PAF。同样,肾小管上皮细胞不能表达mCD14,可由LPS直接刺激,通过与sCD14反应产生活性氧自由基。促炎症细胞因子。这些细胞也可产生几种趋化因子,包括MCP-1。RANTEs。CINC。MIP-2和IL-8。因此肾功能受ATⅡ和去甲肾上腺素浓度增加和某些介质(二十烷类。细胞因子。内皮素。NO和PAF)的影响。离体肾灌注试验表明,LPS的间接影响大于直接影响。LPS刺激PMN产生的另一种介质是PAF,PAF是由LPS刺激系膜细胞。内皮细胞和白细胞而合成,在内毒素休克时,外膜蛋白(prins)及LPS诱导的细胞因子(如TNF。IL-1)和PAF在血液和肾脏浓度增加。PAF直接作用在离体的肾小球,使系膜细胞收缩,肾小球面积减小。因此TNF和IL-1是通过产生PAF的机制收缩系膜细胞。PAF刺激离体灌注鼠和兔的肾脏合成血栓素A,刺激培养的系膜细胞生成活性氧自由基。体内输入PAF导致肾小球滤过率(GFR)和肾内压力下降,尿量和钠排泄减少。TNF可使肾小球内皮细胞和上皮细胞内皮素合成增加,很低浓度内皮素即可导致GFR和肾血流量(RBF)显著减少。事实上,抗ET-1抗体能改善LPS灌注的肾脏功能。此外,内毒素血症增加肾脏NF-κB(一种转录因子)和诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)mRNA的表达,同时常伴有低血压。GFR下降和肾小球内皮细胞一氧化氮合成酶(NOS)的抑制。发现选择性抑制iNOS可防止血压下降和GFR降低,恢复内皮细胞NOS。与非选择性抑制NOS对比,进一步降低GFR,引起广泛肾小球血栓,增加死亡率。这个结果表明,LPS导致局部介质产生血管舒张和收缩物质的表达不平衡,引起肾血流量明显下降。最后,表明在肾脏由LPS诱导的转录密码FasL和Fas(凋亡信号受体系统),在LPS诱导的ARF和器官衰竭中的作用。

全身炎症反应综合征的治疗措施［4］

SISR表明机体存在过度炎症(inflammation)反应,进一步发展将会导致败血症和MODS。SIRS本身并无特异性临床表现,但积极干预SIRS的进展是预防MODS的重要环节。SIRS无直接的实验室参数,通常用一些基本的生命指标预示SIRS是否存在,这些指标包括①体温>38℃或<36℃;②脉搏>90次/min;③呼吸急促,呼吸频率>20次/min或PaCO2<4。3kPa(32mmHg);④WBC>12×109/L或<4×109/L,或未成熟粒细胞>0。10。

早期认识SIRS,通过调控炎症反应,阻断其发展,可能是预防和治疗MODS的关键。因此,除了经典的抗感染。器官功能支持疗法,以及进一步监测患者的血乳酸水平。动脉血酮体比率(AKBR)。混合静脉血氧饱和度。胃肠粘膜pH值。心输出量和氧运输与氧消耗参数外,近年来主要有以下新疗法,有的还处于实验研究阶段。

细胞因子疗法主要包括拮抗炎性介质释放和阻断其细胞毒作用,补充细胞因子等。

1。血浆IL-1受体拮抗剂:血浆IL-1先与IL-1受体结合,阻断靶细胞受体与相应的细胞因子结合,使信息转录无法启动,有效减弱宿主对感染和炎性损害的反应。但需在炎症早期使用,可能效果最好。

2。阻断瀑布反应:在细胞水平阻断有害细胞因子的瀑布反应,中止瀑布反应中很多诱导转录的单一信号传递。核因子(NF-κB)在细胞因子瀑布反应中起中心作用,特别是在调节急性炎症产生的细胞因子(TNFα。IL-1β。IL-6。IL-8)中有重要作用。由于氧化作用能活化NF-κB,则抗氧化作用可以阻断NF-κB依赖的细胞因子生成。

3。抗TNF抗体:重组人抗TNF抗体对G+和革兰阴性(G-)细菌感染。巨噬细胞过度活跃的炎症反应均有作用,但需在发生损害前或发生时立即应用。目前临床研究未观察到肯定疗效,其原因可能有:①TNF-α是感染早期释放的介质,且半衰期极短,患者入院时常错过治疗时机,难以有效地利用被动免疫阻断TNF-α的效应;②TNF-α主要通过自分泌和旁分泌释放,在组织局部发挥作用,静脉应用TNF-α单克隆抗体到达组织内部中和TNF-α结合的可能性小;③TNF-α与其受体具有很高亲和力,使TNF-α单克隆抗体可能难以发挥作用。

4。抗炎症介质:已发现可溶性TNF-α受体Ⅰ。可溶性TNF受体Ⅱ,可溶性IL-6受体。纤毛反应因子(ciliaryreactivefactor)。细菌通透性蛋白(BPIP)。IL-13。IL-6单克隆抗体等均有拮抗炎性介质的作用,能明显降低致死性内毒素血症动物的死亡率。有作者发现,患者病情好转或恶化与炎症介质和抗炎症介质之间的平衡状态有关,因此,应用抗炎症介质作为细胞因子的调节剂,下调或纠正炎症介质的产生和功能,可望阻止SIRS的发展并预防MODS的发生。

IL-10。IL-13。IL-4。TGF均是抗炎症介质,可作为细胞因子的免疫调节剂治疗SIRS和脓毒休克。Mucham发现,IL-10与IL-13。IL-4一样可以对小鼠由LPS诱导的致死性内毒素血症具有保护作用,这种保护作用是通过减少炎症介质TNF-α。TNF-γ及IL-12的产生来实现。

细胞因子的应用时机直接影响疗效,需在早期使用以阻断炎症介质释放。抗炎症介质治疗应在多水平多层次同时进行,才能获得预期疗效。同时使用LPS-单克隆抗体和各种介质的单克隆抗体,要比只使用LPS-单克隆抗体或TNF-α单克隆抗体疗效要好,存活率高。

拮抗内毒素

1。单克隆抗体及多克隆抗体:近年研制了多种拮抗内毒素的单克隆抗体及多克隆抗体,已在实验和临床上应用,然而有些抗体只对某种菌型产生的内毒素有拮抗作用,因而限制了临床应用。动物实验证明,利用大肠杆菌诱导得到的多克隆抗体治疗G-细菌感染,存活率明显高于对照组。Centoxin是抗脂质A的单克隆抗体,治疗500多例G-细菌感染患者,结果表明,治疗组病死率明显低于对照组。但体外研究发现Centoxin无中和内毒素活性作用,其疗效还有待证实。

2。透析:多粘菌素B与透析器空心纤维结合有吸附内毒素作用。多粘菌素B-聚砜膜与脂多糖(LPS)脂质A有很强的亲和力,明显降低LPS介导的介质(TNF-α。IL-1)释放,临床应用有明显效果。Tetta报道,先把血浆分离出来,再通过一个树脂罐,能全部清除IL-1ra。IL-1β和IL-8,清除40百分号～80百分号的TNF-α。

3。半乳糖:有直接对抗内毒素的作用,已用于临床。

4。细菌通透性增加蛋白(BPIP):存在于中性粒细胞嗜天青颗粒中,与LPS的脂质A具有高亲和力,明显抑制LPS介导的TNF-α等炎症介质释放,防止组织损伤。Marian等利用分子克隆技术获得重组BPIP,也具有强大的抗LPS作用,对注射LPS的小鼠有明显的保护作用,病死率从100百分号降至6。25百分号,有可能成为阻断SIRS的有效治疗手段。

5。CD14单克隆抗体:可阻断LPS与单核细胞表面受体CD14的结合,阻止单核细胞激活,对内毒素血症动物有保护作用,但尚处于实验阶段。

抗氧化剂和氧自由基清除剂常用的有别嘌呤醇。维生素C。谷胱苷肽。维生素E。维生素A。超氧化物歧化酶(SOD)。过氧化氢酶。黄嘌呤氧化抑制剂。雷米替丁等药物,能抑制缺血再灌注组织释放的氧自由基,从而抑制一系列瀑布反应,对SIRS的防治有一定作用,尤其SOD。别嘌呤醇,已用于临床治疗ARDS。

非类固醇抗炎药物环氧化酶抑制剂(阿司匹林。布洛芬)通过抑制环氧化酶活性,减少血栓素A2和前列腺素(PG)合成,减轻脏器损害。前列腺素E2(PGE2)增高可激活腺苷酸环化酶,使cAMP增高,抑制TNF-α基因转录,降低mRNA蓄积,从而抑制TNF-α释放。因此凡能影响PGE2水平的药物,如己酮可可碱。多巴酚丁胺。布洛芬等均能抑制TNF-α释放。布洛芬是目前唯一能安全用于临床的抗介质药物,能抑制PG合成,抑制TNF-α等细胞因子释放,但该药对胃肠粘膜刺激大,有时可诱发消化道出血,需加用粘膜保护剂。同类药还有美舒宁。萘普生。消炎痛等。

糖皮质激素激素具有抗炎症作用,至少部分是由于刺激抑制因子(1-κB)合成,后者能稳定胞浆NF-κB。认为小剂量激素能明显抑制TNF-α等细胞因子的释放,临床上表明激素能减少细胞因子的生成和减轻感染器官的衰竭。适宜在早期给抗生素同时使用可获疗效,这是由于抗生素杀伤细菌时释放大量LPS,激素可有效阻断LPS介导的细胞因子表达。

连续性血液净化近年来采用连续血液净化(CBP)疗法预防和治疗MODS取得很大的进展,CBP通过清除(主要是对流作用)。吸附和重新调节机体免疫系统等机制,清除或下调血循环中炎症介质以及吸附内毒素。通常采用连续性血液滤过。特别是高容量血液滤过(HVHF)。内毒素吸附柱血液灌注等技术。吸附柱能有效地清除分子量为30KD～40KD的物质。临床研究结果显示,CBP防治MODS主要有以下作用:①有效地清除循环中炎症介质;②通过消除肺间质水肿,改善微循环和实质细胞摄氧力,从而改善了组织的氧利用;③调整水电解质和酸碱平衡,清除代谢产物;④由肠外输入营养并排出过多的水份;⑤通过CBP和内毒素吸附柱直接血液灌注,可清除血中内毒素。临床研究显示CBP比传统的间歇血液透析疗效更好,对血流动力学不稳定的患者,CBP更安全,危险性更小。CBP已是当今治疗危重患者的主要措施之一,其价值与机械通气和总肠道外营养(TPN)同样重要。

其他激素和细胞因子,如胰岛素样生长因子(IGF)。血小板衍生生长因子(PDGF)可促进烧伤患者伤口愈合,生长激素具有促进蛋白合成,减少净蛋白丢失的节氮作用。重组人生长激素已用于临床,并取得良好效果。

中药制剂动物实验结果提示,血必净“具有拮抗炎性介质和内毒素作用,其方药丹参。川芎对氧自由基和TXA2的生成和释放具有抑制作用;大黄对胃肠粘膜屏障具有保护作用,可用于防治SIRS和MODS。

综上所述,抗介质治疗已越来越受到人们的重视,部分药物已用于临床,但有许多问题尚待解决。理想的措施仍是预防。早期阻断SIRS的发展,同时进行心。肺辅助。营养支持和血液净化疗法是预防MODS发生发展的关键。

参考文献

1,BoneRC,BalkRA,CerraFB,etal。Definitionsforsepsisandorganfailureandguidelinesfortheuseofinnovativetherapiesinsepsis。Chest,1992,101:1028。

2,KochT。Originandmediatorsinvolvedinsepsisandthesystemicinflammatoryresponsesyndrome。KidneyInt,1998,53(Suppl64):S-66。

3,CamussiG,RoncoC,MontrucchioG,etal。Roleofsolulemediatorsinsepsisandrenalfailure。KidneyInt,1998,53(Suppl53):S-38。

4,CerraFB。Hypermetabolism,organfailureandmetabolicsupport。Surgery,1997,191:1。