[关键字临床科研原则

随着医学的发展,新的药物和治疗方法不断涌现,在这些新药物和治疗方法中,有的有效,有的无效,有的甚至对人体有害。医生要为病人选择疗效好和副作用少的药物和方法,必须了解新药临床试验的概况,掌握疗效评价的原则。

临床试验是一种医学研究的方法,属于实验性研论文网究的范畴。通过成功的临床试验能科学的评价药物。疗法和预防性干预措施的效果及副作用,并使试验结果外推到总体病人或总体人群。现从临床流行病学角度谈谈设计临床试验的主要原则。

一。新药临床试验分期

1。Ⅰ期临床试验是在人体进行的新药试验的起始期,主要是观察药物的安全性,确定用于临床的安全有效剂量和给药方案,包括药物耐受性试验,药代动力学和生物利用度研究的小规模临床试验。

2。Ⅱ期临床试验是通过随机对照临床试验评价药物的疗效和安全性。

3。Ⅲ期临床试验为扩大临床试验,是多中心的,在较大的范围内进一步评价新药的疗效。适应证。不良反应。药物相互作用等。

4。Ⅳ期临床试验为上市后的监察,目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性的考察,着重于新药的不良反应监察,其次为研究和鉴定药物的远期疗效和新的适应证。

的Ⅱ期临床试验分两个阶段,相当于国外的Ⅱ期和Ⅲ期试验;的Ⅲ期临床试验相当于国外的Ⅳ期临床试验。

另外,早期的临床试验常不分期。例如,有的制药厂研制出治疗脑血栓的新药,在动物实验中疗效显著,制成针剂在临床应用,其给药方案和剂量参照国外同类“产品。而医生在应用此类产品时,进行了严格的血液学指标的监测,发现和国外同类“产品并不相同,存在着潜在的不安全因素。此类药物未经完善的临床试验而用于临床是值得我们关注的。

二。临床试验中的关键设计

(一)设立对照组

早期临床疗效研究多是病案分析性质的临床经验总结,不设对照组,也不论疾病是否有自愈倾向,根据治疗后病情的变化用治愈率表示疗效。此后,有的设计根据医生或病人的主观愿望先确立治疗组,然后随意选择同期或不同期,在同一医院或不同医院,应用不同治疗方法的同类病人为对照,并非确立了研究对象后,将他们随机分配到治疗组和对照组中。虽然有的论文报道临床试验采用随机对照,但没有描述二组治疗前均衡性检验的结果。这些方法(无对照。无随机对照或无证据说明进行了随机对照)都不能真实地反映所研究药物的疗效。影响临床试验的因素很多,包括:(1)治疗措施;(2)疾病的特征(不同的疾病有不同的病理发生期和临床期特征和结局,同一种疾病在不同的病人中表现的类型。病程。严重程度。试验前的治疗。并发症和预后也不一样;如脑血管病有自愈的倾向,变性病呈慢性进行性发展直至死亡);(3)安慰剂效应(根据报道安慰剂对临床多种疾病的有效率达30百分号;(4)霍桑效应(某些疾病的病人,因迷信或厌恶某医生或医院而产生一种心理效应,对疗效产生正负两方面的影响);(5)其他因素(对象的选择,观察测量的指标和方法,以及受试者的失访率等)。由此可见,在接受某种治疗的实验组中,在研究终点时所统计出来的疗效“,往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用,成功的临床试验研究应能将不同效应区分开,使治疗措施的效应客观的暴露出来,即通过对比鉴别研究因素和非研究因素所产生的效应,消除和减少研究的误差。

临床试验采用的对照方法如下。

1。随机对照:随机不同于随意和随便,有特定的含义和实施方法。随机是指通过不同的方法(简单。分层。区组随机),使研究对象有均等的机会被分配到试验组或对照组,使除研究因素以外的非研究因素(包括已知和未知的),在两组间分布均衡,保证试验组和对照组的可比性,如果在研究结束时无其他方面的偏倚,则可以把两组间疗效差异归因于治疗方法的不同。此外,很多统计学处理方法建立在随机原则基础上,随机分组是统计学分析的基础。

2。随机的自身对照和交叉的自身对照:此类对照是随机对照的特殊方式。自身前后对照是受试者接受前后两个阶段的治疗,分别应用两种不同的处理措施,并分别对其效果进行观察和对比分析。两阶段之间通常有一个间隔时间,即洗脱期,以消除前阶段用药对后阶段的影响。洗脱期约为所用药的5个半衰期,多用于慢性疾病,如高血压。神经系统变性病。交叉试验是用随机的方法把病人分为两组,一组先用甲药试验,后用乙药对照;另一组先用乙药试验后用甲药对照。试验与对照间有洗脱期,实施此类对照的条件是原有的治疗作用在间歇期内被洗脱掉。第二阶段开始前两组病例的基本情况应与第一阶段开始时完全一样。

3。历史性对照:不同病例前后对照研究,又称历史性对照研究,以过去疗法为对照组,以现在的新疗法为试验组。历史性对照比较方便,节省人力物力,但偏倚往往很大,因为随时间的迁移,诊断标准。治疗条件。医务人员水平都在改变,因此两组病人很难有可比性。为了增加可比性,宜将两组病例的主要特征进行配对;不同时间的两组病人应是同一医疗机构,由同一批医生进行;历史对照应是最近临床试验的研究对象,并具备和试验组同样的诊断标准。纳入标准。疗效评价指标和方法等。此外,所研究疾病的自然史(发病原因。机理。临床过程。并发症及自然转归等)必须明确。

4。无对照组研究:除治疗措施外,多种因素都将影响临床试验的结果。因此,无对照组的研究结果通常很难说明问题。对于随机事件的抽样研究必须设有对照组。如果使不可能的事件变成可能,甚至成为必然,这种突破性研究无需对照,如肾移植手术。

(二)控制假阳性(α)和假阴性(β)错误,使临床试验真实可靠

假阳性率是用某药(研究因素)治疗某种疾病(研究疾病)实际无效,而研究结果却判为有效的错误概率,也称α值,第Ⅰ类错误概率。假阴性率是有效的研究因素判为无效的错误概率,也称β值,第Ⅱ类错误。设立对照组和将研究对象进行随机化分组是控制混杂偏倚,减少这两类错误的重要环节。此外,必须考虑下列几方面。

1。正确地估计样本量,避免抽样误差,以便在计算治愈率时能得出差异有显著性的结果。样本过小,往往造成研究结果的假阴性。

2。选择研究对象要有确切具体的诊断标准。纳入和排除标准,避免因选择的受试病人不能代表总体,而仅代表部分病人所产生的选择偏倚。例如在缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗的临床设计中,选择病人入组条件之一是发病到治疗时间限于3小时以内。另一种情况,患者清晨醒来发现偏瘫。如果把发现时间当做发病时间来计算治疗时间窗,有可能因实际的时间窗超过3小时而出现降低疗效,增加出血的危险。因此,必须制定排除标准,把不能肯定确切发病时间者除外。临床试验中通常把具有下列情况的患者,作为排除对象:(1)同时患有另一种影响本次科研效果的疾病;(2)同时患其他严重疾病者;(3)已知对药物有不良反应者。此外,选择研究对象应选能服从试验安排的依从性好的患者,否则会影响研究结果的准确性。

3。采用盲法收集资料,控制信息偏倚。如果研究对象知道自己,研究人员知道研究对象的分组情况,则将产生观察性偏倚。已知分在对照组的受试者往往对治疗失去信心而中途退出。被试者可能会因入治疗组受益而报告不真实的结果。研究者希望自己的研究得出阳性结果,有可能歪曲观察结果。为了避免这种偏倚,最可靠的方法是使上述两者均不了解分组情况,即谓之盲“法原则。

4。确定统一的治疗方案。观察指标和方法,使两组得到同样的处理和观察,以取得较为真实的结果。观察指标是衡量疗效的主要内容,无论是主观指标(临床症状和体征),还是客观指标(临床实验室检查)的观察,其测量的可靠程度都影响疗效“。主观指标易受研究对象和研究人员的心理状态,启发暗示和感官差异的影响,因此在测量时应将这类临床的定性测量进行量化处理(量表法。测量项目分级化和加权以及形象排列分级),试验中尽量用有客观测量数据的指标作为评价指标(如死亡或仪器测量数据)。这是控制信息偏倚的另一个重要环节。