1。2 新型治疗糖尿病药物（艾塞那肽）论文网

     经过多年的研究，研究人员发现一种肠促胰素，肠促胰素系统的异常可能是2型糖尿病的机制之一。肠促胰素是一种肠源性激素，其主要由GLP-1和糖依赖性胰岛素组成。经研究证明，GLP-1对于治疗二型糖尿病具有很好的疗效，可以有效促进胰岛细胞的增值，分化和抑制凋亡自作用[6]。艾塞那肽是一种GLP-1受体激动剂，产生的效应与天然的GLP-1几乎一样。艾塞那肽是在墨西哥的巨毒蜥蜴的唾液中分离出来的一种生物活性多肽，该多肽结构上是由39个氨基酸组成的序列，与GLP-1具有52％的同源性[7]。艾塞那肽是2005年于美国上市[8]，2009年于中国上市，目前上市的药物中是以注射剂的形式存在。在临床研究过程中发现艾塞那肽除了具有降糖的功效，还具有减少体重，调节代谢，提高记忆力的作用。目前，它还作为减肥药进行临床实验，相信在不久的将来，它将发挥更大的作用。

艾塞那肽（如图1所示）与其他的降糖药物相比具有许多的优点。即艾塞那肽可以在不伤害胰岛β细胞的前提下促进胰岛β细胞的增殖分化，达到降低血糖的效果[9]；另外，艾塞那肽的降糖活性只会在人体的血糖低于正常值时发挥出来，在用药过程中避免出现血糖过低而出现的头晕甚至昏厥的现象发生[10]。艾塞那肽的不良作用主要表现在胃肠道方面，用药后会出现呕吐，恶心，食欲不振的反应，但是随着用药时间的增长，这些生理反应会减弱[11]。根据有关报道，长时间使用艾塞那肽注射液的患者容易患胰腺炎，尽管这一结论并未得到确切的证实，但是二者必然存在潜在的联系。虽然艾塞那肽存在一些药物不良反应，但是仍然不影响其成为治疗二型糖尿病的最有前景的药物之一，但是由于其上市时间较短，研发成本高，因此其价格昂贵，目前在中国仍然没有得到较大的推广，艾塞那肽在中国的发展仍然需要一段时间[12]。现如今对于艾塞那肽药物的研究主要集中在增加其长效化和靶向以达到更好的疗效。

 Exenatide的结构

2。多肽的合成（艾塞那肽的合成）

多肽可以通过多种方法获取，如化学合成，生物技术，蛋白质水解，从动物及微生物资源中提取[13]。化学合成又可分为液相合成和固态合成，本课题主要通过固态合成来获得多肽链。合成过程又可以分为片段缩合和逐步缩合。顾名思义，片段缩合是指先将所要合成的肽链分为几个片段，逐步缩合各片段，然后再根据肽链的顺序将各片段缩合；逐步合成是指从肽链的碳端开始依次合成最后得到目标产物[14]。

 固态合成具有很多优点：简化并加速了步骤的合成；避免因手工操作和物料重复转移而产生的损失；分离纯化时避免了大量产物的大量损失等。但是由于固相载体中的杂肽无法分离，因此造成最终产物的纯度并不如液相合成的产物高，必须采用适宜的分离纯化的手段[15]。一般而言，固态合成适用于一些中、长肽的合成，而液相合成适用于一些短肽链的合成[16]。

     目前多肽合成的手段不断发展，新剂型不断被发现和应用，合成技术不断走向成熟。本课题对照艾塞那肽的氨基酸序列进行逐个缩合氨基酸，包括缩合反应，反应程度鉴定，树脂的切割，多肽的分离纯化以及纯度测定[17]。本课题通过摸索艾塞那肽的全合成方法，为生物活性测试提供充足的阳性对照药，同时为以后对其进行结构修饰或者制备衍生物打下良好的的基础。

实验部分

3。1原料及试剂

   Fmoc-Rink Amide-MBHA 树脂、苯甲硫醚（thioanisole）、苯甲醚 (anisole)、Fmoc保护氨基酸、三甲基硅烷(TIS)、二巯基乙烷（EDT）、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU）、1-羟基-苯并三氮唑（HOBT）；哌啶、三氟乙酸(TFA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮（NMP）是重蒸试剂，苯酚、碘、茚三酮、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)等其它试剂均为国内生产的分析纯。文献综述 Exentide的全合成研究(2):http://www.youerw.com/yixue/lunwen_86025.html