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当纳米TiO2被机体吸收后，可经体循环到达身体各组织及器官，且可与红细胞或白细胞、凝血因子和血小板等相互作用，而皮肤的吸收和神经元的转移被证实是纳米TiO2在人体内主要的转运方式[15]。Takeda等指出将孕鼠暴露于纳米 TiO2后，子代小鼠的颅神经系统、生殖器以及基因的表达都将产生影响[16,17]。当小鼠的鼻腔吸入纳米TiO2后，发现纳米颗粒能够跨越血胎盘屏障[16-18]。Chen等人用纳米TiO2腹腔注射小鼠后，发现在肝、肾、肺中均有纳米TiO2的沉积，其中肺部的含量最高，进而导致了脾、肝、肾和肺病变；同时纳米 TiO2 还可在血管中积聚，使血液流通产生障碍，形成肺血管系统血栓[19]。

2。3纳米TiO2在体内的代谢

通过呼吸道吸入并沉积在肺部的纳米TiO2，能够通过黏膜的纤毛运动将其转运到喉部, 然后再通过痰的清除及肠胃道的吸收排出体外，但并非所有的纳米TiO2都能通过这种方式被清除。有研究表明在机体内仅有25%的纳米TiO2能够在24小时内通过黏膜纤毛清除，其余的将在体内停留长达48小时以上，从而与肺部的表皮细胞相互作用，进一步增加肺部表皮的透过性[20]。

纳米TiO2在体内的清除途径还有两种重要途径即肾脏/尿途径和胆汁/粪便途径。研究已表明，大部分进入体内的纳米TiO2都可以通过尿液排到体外[21]；沉积在肝脏中的纳米TiO2可通过胆汁/粪便途径被清除[22]。尽管大部分进入体内的纳米TiO2可以被排出，但仍有部分可继续在体内积累，进而对机体产生毒性作用。

已有研究证实纳米颗粒越小就越难被机体排除体外。Oberdorste等分别将粒径为20nm和250nm的TiO2颗粒对大鼠进行了12周的染毒实验，结果表明大鼠肺部对于纳米TiO2的清除半衰期分别为：20nm的TiO2需117天，250nm的TiO2需541天[23]。纳米TiO2对机体的毒性动力学及沉积部位如图2 所示。

图2 纳米TiO2的毒动力学及积累部位（虚线表示不确定）[24]

2。4雄性生殖毒性

纳米材料暴露引起的生殖毒性已成为纳米安全评估研究的热点之一[25-27]。如在雌性生殖系统毒性研究中, 通过体外实验已证实纳米TiO2进入仓鼠卵巢细胞后能够产生基因和细胞毒性[28-30]；降低卵泡存活率、有腔形成率及卵丘-卵母细胞复合体排出率[31]。体内研究表明纳米TiO2能够进入小鼠卵巢组织或细胞中积累并且导致卵巢萎缩、初级卵泡和次级卵泡发育不良，孕酮、促黄体生成素、睾酮和促卵泡激素浓度降低和雌二醇浓度增加，进而引起雌性生育力下降等 [32,33]。而关于纳米TiO2雄性生殖系统毒性研究已有诸多文献报道。体外实验研究表明纳米TiO2可在睾丸Leydig细胞沉积并引起细胞活力和增殖下降及影响血红素加氧酶活性、类固醇的生成和蛋白表达[34]; 纳米TiO2可进入睾丸Sertoli细胞甚至细胞核并引起活力下降并发生凋亡及免疫环境的破坏[35-37-22]。体内研究发现吸入纳米TiO2可引起Wistar大鼠睾丸氧化损伤 [38]；将纳米TiO2腹腔注射到雄性小鼠体内后发现可以在小鼠睾丸内蓄积，证明纳米TiO2能通过血睾屏障[39]；可引起小鼠附睾精子浓度、精子活力等下降，畸形率上升和睾丸生殖细胞凋亡增加[40]；用纳米TiO2对雄性小鼠灌胃染毒也发现精子活力下降，畸形率增加，睾丸Leydig细胞空泡化、Sertoli细胞肿大等[41]。Jia等研究也表明纳米TiO2抑制小鼠精子的发生与睾酮合成的抑制有密切关系[42]。我们前期研究也发现纳米TiO2灌胃雄性小鼠后纳米颗粒能够通过血睾屏障在睾丸组织或细胞中积累，并且导致睾丸的严重病变如生精管和附睾空泡化，精子浓度和精子活力下降，畸形率显著增加，生育力显著下降，血清雌二醇和孕酮显著增加及睾酮水平下降；基因芯片分析表明睾丸组织有155个基因明显上调，100个基因明显下调，这些基因分别涉及到内固醇代谢过程、凋亡、细胞分化、氧化应激反应、氧化还原活性、激素活性、精子发生和离子运输等[43]；纳米TiO2抑制精子的发生与睾丸特异基因如Cdc2、Cyclin B1、Dmcl、TERT、Tesmin、TESP-1、XPD和XRCCI的基因和蛋白表达的增加及Gsk3-beta和PGAM4表达水平下降有关[44]；也与睾丸生化功能的破坏如乳酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、山梨醇脱氢酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、Na+/K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶及Ca2+/Mg2+-ATP酶活性的下降及其酸性磷酸酶、碱性磷酸酶和一氧化氮合酶活性的增加等有密切关系[45]。研究进一步表明纳米TiO2低剂量长期暴露导致雄性小鼠睾丸炎症发生，且引起睾丸组织中Tyro3、Axl、Mer、IB、SOCS1和SOCS3的基因和蛋白表达的下调和TLR-3、NF-B、IL-l、IL-6、TNF-α、IFN-α和IFN-的基因和蛋白表达上调，显示睾丸炎发生与其免疫功能的异常有密切关系。认为这种睾丸免疫功能的异常与TAM受体表达被抑制及TLR3介导的信号通路相关因子过度活化有关[46]。虽然上述纳米雄性生殖毒性的研究已取得诸多进展，但纳米TiO2暴露抑制精子发生机制仍不明朗。 (责任编辑：qin)