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这些研究均表明纳米TiO2可通过血脑屏障或嗅球进入CNS，对脑产生氧化损伤和炎症反应，影响小鼠认知记忆功能。

3。2  纳米TiO2的体外神经毒性研究

近年来许多研究指出纳米TiO2可体外诱导神经毒性和细胞死亡。

Long等[51,52]将小胶质细胞暴露于纳米TiO2中，细胞中很快会产生大量活性氧自由基（ROS），caspase-3处理小胶质细胞3h后透射电镜观察到纳米TiO2进入到细胞质中，线粒体发生肿胀；纳米TiO2处理小胶质细胞6h后观察发现细胞凋亡，细胞膜片段化，caspase-3和caspase-7活性增加；同时纳米TiO2影响细胞内能量代谢，ATP合成下降。结果表明纳米TiO2处理小胶质细胞引起氧化应激从而导致细胞凋亡。

Liu等[53]研究了纳米TiO2对PC12细胞的影响，PC12细胞一般作为脑神经元研究的细胞模型。用1、10、50和100 μg/ml纳米TiO2分别处理PC12细胞6、12、24和48h，对细胞活性有影响并呈现时间和剂量效应。同时，随着纳米TiO2浓度的升高，细胞内生成大量ROS并且细胞开始凋亡。结果也表明纳米TiO2引起ROS大量生成导致了细胞凋亡。

Wu等[54]进一步研究了纳米TiO2体外实验神经毒性的分子机制。纳米TiO2处理PC12细胞后引起细胞活性下降并呈剂量效应，细胞外乳酸脱氢酶（LDH）含量加大，细胞中ROS含量增加，而抗氧化物酶GSH和SOD活性下降，脂质过氧化水平增加、MMP下降，p-JNK、p-p53和p21等蛋白含量升高。纳米TiO2引起PC12细胞凋亡是通过ROS和JNK/p53介导的，纳米TiO2抑制G2/M细胞周期是通过激活p53/p21的途径。

最近，Sheng等[55 56] 以具有发育特性的大鼠原代海马神经元细胞为模型，用不同浓度（5、15和30 μg/mL）的纳米TiO2（锐钛型，5 nm）处理细胞24 h，研究了纳米TiO2对原代海马神经元凋亡的分子机制和神经元细胞树突发育的影响及其机制。研究结果表明，随着纳米TiO2浓度的增加，原代海马神经元细胞活性下降，乳酸脱氢酶的释放增加；同时引起了细胞凋亡并且凋亡率呈剂量依赖性增加。纳米TiO2导致原代培养的海马神经元细胞内钙的积累，线粒体膜电位（MMP）显著下降；细胞中细胞色素c（cyt c）、caspase-3、Bax、caspase-12、葡萄糖调节蛋白78（GRP78）和C / EBP同源蛋白（CHOP）的蛋白表达均上调，而bcl-2蛋白表达下调。认为纳米TiO2导致的海马神经元凋亡与线粒体介导的信号相关联的通路和内质网介导的信号通路有关[55]。用纳米TiO2处理生长到第四天的原代海马神经元24 h后，表明纳米TiO2很容易通过细胞膜进入细胞质和细胞核，并且严重影响原代海马神经元细胞树突发育。此外，纳米TiO2引起细胞中谷氨酸代谢紊乱，细胞外谷氨酸释放量和磷酸化激活的谷氨酰胺酶的活性均增加，降低了谷氨酰胺量和谷氨酰胺合成酶的活性，同时一氧化氮（NO）含量和一氧化氮合酶（NOS）活性增加。纳米TiO2处理的原代海马神经中受体亚基NR1、NR2A和NR2B蛋白均表达下调，降低了Ca2+-ATPase 和 Na+/K+-ATPase的活性，进而导致了海马神经元钠钾电流的变化幅度增加。认为纳米TiO2通过干扰了谷氨酸代谢和受体功能来引起原代海马神经元细胞树突发育的抑制[56]。文献综述

4  纳米TiO2神经毒理研究展望

关于纳米TiO2神经毒性作用机制的讨论，国内外的研究还没有一个相对明确的答案。按照对相关文献的总结，我们认为应关注有以下几点。

（1）阐明纳米TiO2的神经毒性机制，重点关注纳米TiO2长期低剂量暴露对神经发育和学习记忆损伤的影响，研究颗粒在神经系统的运输、清除、累积、转化与反应行为，探寻安全暴露剂量，建立神经毒理学的安全暴露评价体系。