成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor ,FGF)在细胞形态的发育、组织修复与再生、器官形成等多种重要的生命活动发挥作用，是一类在组织中广泛分布的多肽[6]。FGF家族是一类由垂体和下丘脑分泌的，约140一210个氨基酸组成的多肽,其中心区域有约120个氨基酸组成的高度同源序列。小鼠中目前已发现22种FGF,分别由22条基因片段编码，即fgf1-18，fgf19-23 。碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是研究较多的影响神经干细胞分化的生长因子。酸性成纤维细胞生长因子(acidic fibroblast growth factor,aFGF),即FGF-1,是一种存在于中枢及外周神经系统组织中，对中胚层和神经外胚层来源的多种细胞有营养和促分裂分化作用的重要生长因子,还可以保持神经干细胞的分化、增殖能力。FGF1可以与已知所有FGFR结合，广泛参与多种生理和病理过程，在促进创伤愈合，营养和促进神经生长，诱导血管形成及再生等方面具有重要的医学价值。碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)是从牛脑垂体中纯化得到的神经元营养因子。fgf-2在中枢神经系统的发育的各个时期均有稳定表达,已证实的作用之一为可通过影响初级生长锥的行为和形态来促进皮质神经元的轴突分支。生长因子FGF-2在实验中证明的多项功能已被应用于临床治疗，如创伤后修复、组织更新、溃疡病以及帕金森症、阿兹海默症等神经系统疾病的治疗，其重要性不言而喻。[7]许多研究认为FGF-2可能与变性或受损伤的细胞有关，作用方法为自分泌和旁分泌。然而已有实验证明，大鼠前脑病变组织中表达fgf-2的神经元不全是变性或受损伤的细胞，正常细胞中也会表达[8]，该结果否定了以上猜想。使用FGF1启动子驱动的绿色荧光，学者成功分离了神经元干细胞和祖细胞，这给fgf1基因的使用开辟了新路径[9]。 论文网

FGF通过与其特异性受体FGFR结合发挥其生物学功能。成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptors,FGFRs)是一类重要的酪氨酸激酶受体[10-11]它们介导FGF信号传递入细胞质中。目前发现了4种FGFRs， 即FGFR1、FGFR2、FGFR3 和FGFR4，分别由独立基因编码 。该受体家族成员都为单链的糖蛋白,由胞外区、跨膜区和胞内区三个区域组成。胞外区有3个免疫球蛋白样结构域(Ⅰ-Ⅲ),且在结构域Ⅰ与Ⅱ之间有一个被称为酸盒的结构；跨膜区是一个穿膜螺旋；胞内区即酪氨酸激酶区(PTK)，即发挥功能最主要的结构。FGF和其受体稳定结合需要先与位于细胞表面的硫酸肝素蛋白多糖(Heparan Sulfate Proteoglycans,HSPG)与之结合。FGF与细胞表面的HSPG结合后发生构象改变,构想改变后的FGF再与FGFRs结合,进而引发胞内区发生受体二聚化,诱使受体酪氨酸激酶激活,使FGFR的酪氨酸激酶活性增强,与具有Src原癌基因家族同源区(SH2)的蛋白结合,并使自身的酪氨酸残基发生磷酸化,最终分别激活不同的下游信号转导途径，如激活蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)途径，蛋白酪氨酸激酶(Janus kinase,JAK)/信号转导子及转录激活子(STAT)途径，Ras/Raf/MEK/ERK途径，磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)途径[12-13]。 文献综述

通过过表达或敲除体外培养细胞中的fgf与fgfr，以及加入外源性FGF,人们对于不同组织中FGFs和FGFRs的作用有了更深的了解。科学家研究证实。在体外培养脊髓组织时，表达FGFR1的运动神经元轴突向着表达FGF的体节组织方向发展[14]，说明FGFR1可影响神经元轴突的导向。同时，FGF信号还能促进轴突的伸长和分支。往体外培养的鸡胚神经元加入不同FGF，发现FGF能促进树突轴突的分支和伸长[15]。在成年大鼠海马中，bFGF对被突触前纤维的低频率测试引起的兴奋性突触后电位没有作用，但是长期高频刺激增强的兴奋性突触后潜能显著上升，暗示了FGF-2参与了调节兴奋性突触传递[16]。有学者以免疫组合方法，研究FGF-2对新生大鼠HBID（缺氧性脑损伤）的影响，证实FGF-2对改善HIBD大鼠的学习记忆功能有较大改善，且外源FGF-2可增强新生HBID大鼠损伤区GAP-43及Nestin的表达[17]。实验证明，皮下注射碱性成纤维细胞生长因子后能刺激血管性痴呆大鼠海马区脑血管生成,进而促进其学习记忆能力[18]。学者分别沉默了背侧端脑放射性胶质细胞中的fgfr2基因和fgfr1基因，发现内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex,mPFC）的正常形成依赖于fgfr2的功能，而fgfr2和fgfr1共同调控整个大脑皮层中兴奋性神经元的发育。其中敲除fgfr2的小鼠在BST,即mPFC皮层神经元投射区谷氨酸突触末梢数量较少，且体积较小。并且敲除fgfr2的小鼠BST和横膜中的GABA能神经元出现次级减少，这些结果说明FGFR2信号通路使mPFC中兴奋性神经元数量上升，继而影响大脑皮层下的靶神经元[19]。有学者为探究FGF信号通路在维持成年小鼠听力功能发挥的作用，特异性地失活了少突胶质细胞和施万细胞中的fgfr1基因与fgfr2基因,发现成年变异小鼠出现了晚发性听力损伤，这种听力损伤是由于有髓鞘包被的螺旋神经节数量减少造成的，这提示FGF信号通路可能提供了一种保持胶质细胞与神经元之间相互作用的新机制[20]。FGF2相关研究同时也发现特定实验条件下FGF2会对神经系统产生消极影响。有学者证明，体外试验中外源性FGF2浓度到达0。4ng/ml时会导致小鼠皮层神经元凋亡，其导致神经元死亡与FGF2浓度和加入FGF2后时间长度有关，细胞死亡在加入FGF2 28h后发生[21]。此外已有体外实验证明FGFR1信号通路抑制少突胶质细胞祖细胞（OP）分化成熟的少突胶质细胞，有研究通过基因敲除方式，探究减少脱髓鞘模型中少突胶质细胞细胞系（lineage cell）中fgfr1的表达是否会增加细胞髓鞘再生的能力，结果发现在小鼠fgfr1敲除细胞中髓鞘再生和轴突完整性大大提高，说明成年小鼠中枢神经系统中FGFR1信号抑制了慢性脱髓鞘后OP细胞的修复能力[22]。 小鼠皮层PV+神经元fgfr2敲除对突触蛋白的影响(2):http://www.youerw.com/shengwu/lunwen_171637.html