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    摘要：本课题论述了以对羟基苄腈为原料制备非布索坦的工艺过程。首先对羟基苄腈与硫代乙酰胺反应得到对羟基硫代苯甲酰胺（2），其次2与2-氯乙酰乙酸乙酯经环合制得2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（3），接着3与乌洛托品经Duff反应得到2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4)，4继续与盐酸羟胺经反应得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(5)，然后5用溴代异丁烷取代制得2-(3-氰基-4-异丁基氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(6)，最后经碱水解制得非布索坦(7)。通过实验找出最佳的合成路线，总收率为11%。19496
    关键词： 非布索坦；抗痛风药；合成
    The Study on Process Synthesis of Febuxostat
    Abstract: This article discusses 4-hydroxy-benzonitrile as reaction material for preparing febuxostat. Firstly, 4-hydroxy-benzonitrile was by reaction with thioacetamide to give 4-hydroxyl thiobenzamide (2). Secondly, 2 was subjected to cyclization with 2-chloroethyl acetoacetate to afford 2- (4- hydroxyphenyl) -4- methyl -5- thiazole formic acid ethyl ester (3). Then 3 was in Duff  reaction with urotropine to give 2- (3- formyl -4- hydroxyphenyl) -4- methyl -5- thiazole formic acid ethyl ester (4). 4 was by reaction with hydroxylamine hydrochloride to obtain 2- (3- cyano -4- hydroxyphenyl) -4- methyl -5- thiazole formic acid ethyl ester (5). 5 was by reaction with bromo isobutane to give 2- (3- cyano -4- isobutyl phenyl) -4- methyl -5- thiazole formic acid ethyl ester (6), and obtained by alkaline hydrolysis febuxostat(7). The overall yield was 11%.
    KeyWords: Febuxostat; antipodagrics; synthesis
    目录
    1 绪论    1
    1.1 国内外痛风药物的研究现状    1
    1.2 本课题的研究目的与意义    1
    2 实验部分    2
    2.1 试剂与药品    2
    2.2 仪器装置    3
    2.2.1 反应装置    3
    2.2.2 分离装置    3
    2.2.3 过滤装置    3
    2.2.4检测仪器    3
    2.3 非布索坦的合成反应    3
    2.3.1 4-羟基硫代苯甲酰胺的合成实验    3
    2.3.2 2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成实验    3
    2.3.3 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成实验    4
    2.3.4 2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成实验    5
    2.3.5 2-(3-氰基-4-异丁基氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成实验    5
    2.3.6 2-(3-氰基-4-异丁基氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸（非布索坦）的合成实验    6
    3实验结果与讨论    7
    3.1 4-羟基硫代苯甲酰胺的合成    7
    3.2 2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成    8
    3.3 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成    10
    3.4 2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成    12
    3.5 2-(3-氰基-4-异丁基氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成    14
    3.6 2-(3-氰基-4-异丁基氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸（非布索坦）的合成    15
    4 结论    17
    致  谢    18
    参考文献    19
    1 绪论
    1.1 国内外痛风药物的研究现状
    1.2 本课题的研究目的与意义
    文献[7-10]报道了4种合成非布索坦的方法，这些方法中问题有原料难得，价格昂贵；或使用剧毒的氰化物；或反应条件苛刻，后处理繁琐而不太适于工业化生产[11]。
    本文对已有的合成路线进行优化组合来展开研究，将研究出一条在使用较便宜原料，反应条件更简易，后续处理更方便的合成工艺路线。
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