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1.3.3 CoMFA、CoMSIA值分析、新分子的设计 4
1.3.4 分子对接 5
1.3.5 药效团识别与虚拟筛选 5
第二章 理论原理及计算方法 6
2.1 SYBYL软件简介 6
2.2 三文定量构效关系（3D-QSAR）的介绍及其基本原理 7
2.3 研究方法概述 7
2.3.1 化合物活性构象的确定 7
2.3.2 分子叠合 8
2.3.3 CoMFA和CoMSIA简介 8
2.4 研究方案 9
2.4.1 数据集的收集 9
2.4.2 模型构建的准备工作及分子叠合，建立训练集，测试集 10
2.4.3 CoMFA模型的建立 10
2.4.4 CoMSIA模型的建立 11
2.4.5 训练集预测活性计算 11
2.4.6 测试集预测活性计算及新化合物的设计 11
第三章 3D-QSAR模型结果分析 12
3.1 研究对象 12
3.2 分子叠合 17
3.3 PLS分析结果 18
3.4 非标准PIC50数据COMFA、COMSIA模型的预测 19
3.5 标准PIC50数据COMFA、COMSIA模型的预测 22
3.6 测试集化合物的预测 24
3.7 COMFA等势图 25
3.8 COMSIA等势图 26
3.9 新药物分子的设计 28
3.10 药效团分析 30
第四章 结论 35
致谢 36
第一章
1.1 研究的背景与目的
癌症是严重威胁人类健康的常见病和多发病，而且死亡率很高，所以新的抗癌药物的发展对人类的生存显得非常重要。肿瘤的脉管系统是新一代抗癌药“攻击”的靶点。血管生成在肿瘤生长和代谢中的重要作用也需研究了解。无论在临床前或在临床中都积极对肿瘤血管的生成展开研究，因为抑制肿瘤血管的生成是治疗肿瘤的新目标。
微管蛋白(tubulin)是细胞骨架的重要组成部分，主要由α和β两种微管蛋白亚单位组成，在细胞生长文持形态信号传导及有丝分裂等过程中，均起着重要的作用。在肿瘤血管细胞有丝分裂时期，微管参与了染色体的定位和移动，尤其是分离DNA到两个子细胞中，对细胞复制极为重要，是肿瘤治疗的一个重要研究靶点[1]。由于微管靶向剂的抗肿瘤活性仅来自于对有丝分裂的抑制，因此毒性较小。一些不同类型的微管结合药物在肿瘤的治疗上已取得很好的效果。结合于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂可以通过和内皮细胞微管蛋白-β亚单位结合，导致微管解聚破坏内皮细胞骨架，从而降低血流，达到血管阻断的目的。故微管蛋白抑制剂可以选择性地阻断肿瘤血管，达到靶向治疗的目的[2]。
CombretastatinA-4(CA-4)是从南非灌木柳树皮中分离得到的天然强效小分子抗有丝分裂剂。CA-4也是第一个正在开发的破坏肿瘤脉管系统的抗癌药。它的作用机制与血管生成抑制剂不同，血管生成抑制剂仅能阻止新血管的生成，而CA-4能针对肿瘤的血管显示出特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管,使肿瘤得不到氧气和营养，直到肿瘤“饿死”。现有的化疗和放疗不可能轻易的杀死肿瘤核心部位的癌细胞，而CA-4可以从内到外彻底的杀死癌细胞。CA-4结构简单，具有很高的活性而且能抑制微管聚合和有丝分裂，也是秋水仙碱(Colchicine)对微管聚合作用的竞争抑制者。而且CA-4比秋水仙碱（Colchicine）更容易与微管蛋白结合。有研究的假设模型认为，它的A，B 两环分别与微管蛋白的α和β链上两个相离的位点作用。通过X射线三文结构分析认为，B环中有质子给予体是CA-4存在活性的必需条件，而且分子间的氢键也起到重要的作用。组织学研究表明，具有微管抑制的药物对肿瘤血管的破坏作用一般发生在药物的最大耐受剂量附近，从而限制了其临床应用。在进一步的研究中发现，CA-4对肿瘤的血管系统不仅具有选择性破坏作用，并且在十分之一的最大耐受剂量时就可发生作用。具有破坏肿瘤血管作用的药物一般分为两类：一类是和微管结合的药物，另一类是黄酮乙酸类药物。前一类药物相对来说研究得较少[3]。但是由于CA-4的发展，必然掀起对和微管结合的抗癌药物的热潮。