图1-2克唑替尼的合成路线I

二是（图1-3）利用前法制得的化合物7，经Boc保护氨基后得到化合物10，钯催化交换反应生成硼酸酯，脱去Boc保护基团后，与化合物12发生钯催化Suzuki偶联反应得到化合物9，脱保护得到克唑替尼[8]。

图1-3 克唑替尼的合成路线II

1。2  手性醇的合成论文网

 在手性醇的手性中心连有羟基，羟基又属于比较活泼的官能团，所以关键中间体手性醇在医药、农药以及天然产品中都有比较广泛的应用。而获得高光学纯度手性醇的主要方法可以分为化学法和生物催化法。

1。2。1手性醇的化学法合成

 化学法按其使用原理的不同可分为化学拆分法、化学不对称合成和手性色谱分离。其中利用化学不对称合成法[9]制备光学活性仲醇是近年来有机化学的研究热点[10]，但是通常化学反应条件比较苛刻，金属催化剂的价格昂贵，不容易操作，而且很容易造成环境污染。随着生物技术的发展，生物法获得光学活性物质的研究越来越受到重视。

1。2。2手性醇的生物法合成

 生物催化法具有较高的选择性、反应条件比较温和，对环境也比较友好，主要方法有手性化合物的不对称合成和转化、生物催化剂催化的外消旋体的拆分。而现在，越来越多的化工工业利用生物催化剂来催化转化天然或非天然的底物，以获得有用的手性仲醇化合物。目前生物法制备手性仲醇化合物主要有以下 3 种：酶催化不对称合成、细胞催化不对称合成和酶催化[11]拆分外消旋体。3 种生物合成方法的比较见表 1-1。

表1-1 手性仲醇化合物的生物合成

方法 优点 缺点

酶催化不对称合成 对映体过量率和产率高 反应[12]需要辅酶（价格昂贵，且不稳定）

细胞催化不对称合成 反应活性较高[13]，反应不需要辅酶，成本较低，操作容易 产率不高，产物分离比困难

酶催化拆分外消旋体 操作简单，应用广泛 产物分离困难[14]，产率较低

1。3实验背景概述

1。3。1还原反应中辅酶的循环再生文献综述

醛酮还原酶和乙醇脱氢酶在手性化合物的合成上都具有广泛的应用，如合成手性醇、醛和酸等。由于醛酮还原酶和乙醇脱氢酶的高效性和专一性，在生物合成方面自然也很受欢迎。但是反应过程也需要昂贵的辅酶 NADPH[15]的参加。在进行生物催化时，合成产物的同时会消耗一定量的辅酶，辅酶的高效供给是开发乙醇脱氢酶催化反应的关键性技术之一。而这些辅酶往往稳定性较差，从节约经济角度考虑，添加大量辅酶是不可取的。因此必须提供高效、低成本的辅酶再生系统。现如今，为了构建辅酶再生体系，科学家们不断努力，并且提出了一系列的方法，包括化学法、光化学法、电化学法和酶法等再生体系，其中以酶法再生体系尤为重视。

肺癌是所有癌症中最常见的致死性癌症，这其中，死于肺癌的人数不胜数，其死亡率约占了全部癌症死亡率的30%左右。光是非小细胞肺癌就已经占肺癌总数的 80%~85%。克唑替尼是MET/ALK/ROS的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，(S)-1-2,6-二氯-3-氟苯乙醇作为其手性前体，市场需求巨大。

 生物催化法最常用的就是酶催化法，其中酶催化法对环境友好、反应条件温和，并且具有较高的光学选择性等特点。酶催化过程需要辅酶的参与，而辅酶的价格昂贵，本课题研究利用醛酮还原酶与乙醇脱氢酶的催化作用，构建了辅酶再生体系，如图1-4所示，可以低成本的催化2,6-二氯-3-氟苯乙酮还原为(S)-1-2,6-二氯-3-氟苯乙醇。