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1.3.1 分子结构的搭建与优化 5
1.3.2 分子的叠合及建立模型、回归分析以及模型分析 5
1.3.3 训练集CoMFA、CoMSIA值分析、新分子的设计 5
1.3.4分子对接 5
1.3.5药效团识别与虚拟筛选 6
第二章 理论原理及计算方法 6
2.1 SYBYL-X软件简介 6
2.2 三文定量构效关系（3D-QSAR）的介绍及其基本原理 7
2.3 研究方法概述 7
2.3. 分子力场的选择和优化 7
2.3.2 分子叠合 8
2.3.3 CoMFA和CoMSIA简介 8
2.4 研究方案 9
2.4. 1数据集的收集与优化 9
2.4.2 模型构建的准备工作及分子叠合，建立training(训练集)，test(测试集) 9
2.4.3 CoMFA模型的建立 9
2.4.4 CoMSIA模型的建立 10
2.4.5训练集预测活性计算 10
2.4.6测试集预测活性计算及新化合物的设计 11
第三章 3D-QSAR模型结果分析 12
3.1 研究对象 12
3.2 分子公共骨架与叠合 25
3.3 PLS分析结果 26
3.4 training集的pic50数据，CoMFA、CoMSIA模型的预测和残差 32
3.4.1 CoMFA模型的预测分析 30
3.4.2 CoMSIA模型的预测分析 30
3.5 测试集化合物的预测 31
3.6 CoMFA等势图 32
3.7 CoMSIA等势图 33
3.8 新分子的设计 35
3.9 药效团分析 37
第四章 结论 39
致谢 40
参考文献 41
第一章
1.1 研究的背景与目的
疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。共有四种疟原虫寄生于人体，分别是间日疟原虫，三日疟原虫，恶性疟原虫和卵形疟原虫，本文主要探讨抑制恶性疟原虫的寄生。在我国主要是间日疟原虫和恶性疟原虫；其他二种少见，近年偶见国外输入的一些病例。不同的疟原虫分别引起间日疟、三日疟、恶性疟及卵圆疟。疟原虫的繁殖分为有性和无性生殖，有性生殖在雌性体内进行，后者在人体内进行。人体内的无性生殖又分原发性红细胞外期、继发性红细胞外期、红细胞内期等阶段。各种抗疟药通过影响疟原虫生长中不同发育阶段而发挥其抗疟效果。本病主要表现为周期性规律发作，全身发冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大。越战期间，越南热带丛林疟疾横行，造成战士非战斗性减员严重。我国科技工作者临危受命，最终研制出的新型抗疟药青蒿素及其衍生物，是世界抗疟药史上的又一个重要里程碑。我国研究人员采用国际通用标准对青蒿素栓、青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素4个一类新药6种制剂进行了严格系统的临床研究，时间长达10年之久。 据世界卫生组织报告，全球大约40%的人口受虐疾威胁，每年有3.5亿—5亿人感染疟疾，110万人因疟疾死亡。每天有3000儿童因患疟疾而失去生命。发病主要集中在经济相对落后、交通不便的老、少、边、穷地区。对全世界大约二分之一的人而言，疟疾迄今仍是公众健康所面临的最严重威胁之一。
经研究英国科学家最先发现了疟疾是如何对人体造成危害的，他们认为，最重要的原因是疟原虫破坏人的免疫系统的。其原理是由蚊子所携带的疟原虫侵入红细胞，随后附着在特殊的树状细胞上，这些树状细胞通常是可以激活免疫系统的。受到疟疾感染的红细胞使这些树状细胞丧失功能，阻止它们发动针对感染的有效抗击。这是一种有关疾病的重大发现。