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3.4.2 不同pH值载药系统体外释放的对比 23
3.4.3 不同温度下载药系统体外释放的对比 24
3.4.4进行叶酸修饰和未进行叶酸修饰对药物载体体外释放的影响 24
4. 结论 24
致谢 27
参考文献 28
1. 绪论
1.1 纳米技术与纳米载药系统
纳米技术是研究结构尺寸在0.1至100纳米范围内材料的性质与应用的一种技术。纳米技术是利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的一门综合性的技术体系。纳米技术包括：纳米体系物理学、纳米化学、纳米材料学、纳米生物学、纳米电子学、纳米加工学和纳米力学。纳米科技的出现标志着人类改造自然的能力已延伸到原子、分子水平。迄今为止，纳米科技几乎涉及所有科学技术领域，是现代科学和先进工程技术结合的产物。
目前，纳米技术在生物医学领域的应用是纳米技术领域的重要研究方向之一，如纳米载药系统。纳米载药系统是以纳米级生物高分子材料为基质，将药物以溶解、吸附、包覆或键合等方式与基质相结合。与传统载药方式相比，纳米载药系统具有以下几个优点[1]：（1）降低药物的毒副作用；（2）提高药物运输的靶向性；（3）控制药物释放；（4）改变药物的透膜能力；（5）改变给药途径；（6）提高药物的稳定性；（7）提高药物的生物利用度。理想的纳米药物载体材料应具备以下几方面的性质[2]：（1）载体材料生物相容性好，且毒性较低；（2）与药物不发生化学反应；（3）具有较长的体内循环时间；（4）有一定机械强度和稳定性，具有适当的粒径与粒形；（5）有适宜的制备及提纯方法。目前，常用的纳米抗肿瘤药物载体主要有壳聚糖、脂质体、二氧化硅纳米颗粒和聚合物纳米颗粒。
目前，用于药物输送的纳米材料主要以聚合物为主体。聚合物纳米粒子用作药物控释载体时，人们希望它同时具有靶向性以及刺激响应性，从而最大限度的降低药物副作用、提高药物的生物利用度。刺激响应型纳米粒子可以在外界信号刺激下产生物理或化学变化，包括溶解性、分子链结构、溶胀性和表面结构等行为。“刺激响应”常被称为 “智能”。其智能行为主要体现在它可以根据外界刺激信号从而产生相应特殊的宏观行为。根据刺激信号不同，刺激响应型纳米粒子可分为[3]：（1）温度敏感型纳米粒子；（2）pH敏感型纳米粒子；（3）磁敏感型纳米粒子；（4）光敏感型纳米粒子；（5）超声波敏感型纳米粒子等。
温度敏感药物载体一般是由温敏性聚合物制备而成。温敏性聚合物中常含有醚键，取代的酰胺、羟基等官能团，如聚(N-异丙基丙烯酰胺) (PNIPAm)、聚氧化乙烯醚(PEO)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。其中，N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm) 类聚合物由于其广阔的应用前景成为当前温敏性高分子材料研究的热点。
1.2 聚N—异丙基丙烯酰胺简介
聚(N¬—异丙基丙烯酰胺)简称PNIPAm，由于其大分子侧链上同时具有亲水性的酰胺基—CONH—和疏水基的异丙基—CH(CH3)2，使线性的PNIPAm的水溶液及交联后的PNIPAm水凝胶具有温度敏感性。在常温下，线性的PNIPAm溶于水中形成均匀的溶液，当温度升高至30~35 ℃之间的某一温度时，溶液发生相分离，表现出较低临界溶解温度(lower critical solution temperature，LCST)，亦称浊点温度、雾点温度。聚异丙基丙烯酰胺（PNIPAm）水溶液的较低临界溶解温度( LCST) 为32℃左右。当温度低于LCST 时，聚合物链上极性基团与水分子之间形成氢键，聚合物溶解；而当温度高于LCST 时，水分子与分子链的氢键解离，裸露的疏水基团异丙基间的疏水相互作用占主导地位，使聚合物从水相中沉析出来。