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摘要：本文制备了一种基于胆酸修饰的PEG-pAsp(EDA-LA)17-CA共聚物的纳米胶束，并研究其在载药方面的性能。该共聚物通过大分子引发剂CH3O-PEG-NH2，对L-天冬氨酸-γ-苄酯-N-羧基环内酸酐（BLA-NCA）开环聚合得到PEG-PBLA17共聚物，将CA通过酰胺化反应连接在氨基酸的末端，并用硫辛酸对其胺解后的产物修饰得到PEG-pAsp(EDA-LA)17-CA共聚物。在水溶液中该共聚物能自组装形成胶束，采用催化量的DTT能进一步交联。在高度稀释和高浓度盐的条件下，该交联胶束都能保持稳定。体外药物释放说明交联的载药胶束在模拟细胞内的还原环境下能快速释放出DOX。这种胆酸修饰的还原响应性交联胶束在抗癌药物输送载体领域有广泛的应用前景。39587
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毕业论文关键词：还原响应、胶束、交联、药物释放
Synthesis and Application of Micelles Based on Cholic Acid modified Poly(ethylene glycol)-Poly(amino acid) Copolymer
Abstract: Nanomicelles were prepared with a cholic acid modified copolymer PEG-pAsp(EDA-LA)17-CA and the capability of drug-loaded micelles was studied. The copolymer was synthesized by the ring-opening polymerization of benzyl L-aspartate N-carboxylic anhydride (BLA-NCA) using CH3O-PEG-NH2 as macroinitiator to obtain PEG-PBLA17, which was conjugated with CA via amidation reaction at the terminal amino group and modified with lipoic acid after amidolysis process. The PEG-pAsp(EDA-LA)17-CA copolymer could self-assemble into micelles in water, which was crosslinked by a catalytic amount of DTT. The crosslinked micelle was very stable against large volume dilution and high salt concentration. In vitro drug release experiments showed that the crosslinked drug-loaded micelles could quickly release DOX under a reduction-responsive environment. The reduction- responsive, cholic acid modified cross-linked micelles showed a promising platform for the delivery of various antitumor drugs to target disease tissues.
Keywords: Reduction-responsive; Micelles; Crosslink; Drug delivery
1前言
1.1选题的依据和意义
高分子材料已广泛应用于生物材料和医学领域，其中两亲性共聚物胶束在基因工程及药物载体给药领域具有很大优势[1-3]。两亲性共聚物在水中通过自组装可以形成核-壳结构的球型胶束[3,4]。其疏水性内核可将抗癌药物包载在其中，这样不仅减少了药物的毒副作用[5]，而且亲水性的外壳能增强载药内核的稳定性，延长药物在体内的循环时间，达到缓释作用[1,6]。胶束增强了疏水性抗癌药物的溶解性，已作为药物输送载体用于癌症化疗，而且胶束通过血液循环和肿瘤组织渗漏的高通透、高滞留效应对肿瘤提供被动靶向[7,8]。
但是共聚物胶束作为抗癌药物载体仍然存在一些弊端。载药胶束容易在到达靶细胞之前将包载的抗癌药物提前释放出来，对人体造成伤害，却在进入细胞内较慢或无法及时释放药物，导致抗癌药物的生物特性发生改变[9-12]。因此，制备具有良好稳定性的环境响应性共聚物胶束目前仍是一个很大的挑战。
1.2本课题目前研究的状况和水平
近年来，由两亲性共聚物自组装形成的胶束作为抗癌药物载体用于细胞内药物输送引起了极大关注。其中聚乙二醇（PEG）是应用较多的亲水性链段，以PEG为亲水段的共聚物胶束没有明显的细胞毒性，很少被网状内皮系统（RES）识别，因此使其在血液中循环的时间延长[13,14]。
聚氨基酸具有良好的生物相容性，其结构多变，更易于功能化修饰，而且能在酶的作用下快速降解，聚氨基酸类胶束已被用于包载阿霉素（DOX）、紫杉醇（PTX）、喜树碱（CPT）、顺铂等抗癌药物[15-19]。
2012年，Wang[20]课题组研究了一种多肽混合的聚乙二醇-聚（L-半胱氨酸）-聚（L-苯丙氨酸）（PEG-PCys-PPhe）共聚物胶束。该胶束通过对PCys段中巯基氧化进行壳交联（SCL）。如图1所示，得到的壳交联胶束在10 mM谷胱甘肽（GSH）的还原性环境下解交联，释放出抗癌药物。这种还原响应性SCL胶束能够很容易被HeLa细胞摄取，在细胞内释放出来，杀死癌细胞，因而在细胞内药物传递方面具有巨大的潜力。
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