摘要:通过手性磷酸催化的靛红、1,2苯二胺和5,5-二甲基-1,3-环己二酮的三组分多米诺串联反应，实现了苯并二氮杂䓬螺氧化吲哚骨架的催化不对称构建，获得高的收率和优良的对映选择性（高达86%的收率，对映异构体比例大于 94:6）。此方法充分利用了不对称有机催化的多米诺反应，有效地实现苯并二氮杂䓬螺氧化吲哚骨架的高对映选择性构建。69226

毕业论文关键词: 不对称合成 • 螺环氧化吲哚• 对映选择性 • 有机催化 • 多米诺串联反应 

Catalytic Asymmetric Construction of 3,3’-Spirooxindoles Fused with Seven-Membered Rings via Enantioselective Domino Reactions

Abstract: The first catalytic asymmetric construction of spirooxindole scaffold incorporated with a seven-membered benzodiazepine moiety has been established via chiral phosphoric acid-catalyzed three-component domino reactions of isatins, 1,2-phenylenediamines and cyclohexane-1,3-diones, providing structurally complex spirobenzodiazepine oxindoles with one quaternary stereogenic centers in high yields and excellent enantioselectivities (up to 86% yield, >94:6 er). This approach takes advantage of the organocatalytic asymmetric domino reactions to efficiently construct the structurally rigid spirobenzodiazepine oxindole architecture with high enantio-purity by a single transformation.

Keywords: asymmetric synthesis • spirooxindole • enantioselectivity • organocatalysis • domino reaction

一、引言

手性3,3'-螺环吲哚衍生物已经被证明是一种非常重要的骨架，存在于很多天然产物[1]和人造化合物[2]中，而且手性3,3'-螺环吲哚衍生物具有广泛的抗肿瘤[3]、抗结核[4]的药理活性，同时也作为胆碱酯酶的抑制剂[5]。因此，合成具有手性的3,3'-螺环吲哚衍生物受到了许多化学工作者的关注。尽管手性3,3'-螺环吲哚骨架的不对称构建得到不断发展，但是一直没有将3,3'-螺环氧化吲哚骨架的催化不对称构建应用到七元环或更大的螺环中（方程式1）[2]。

然而，就目前研究发现，几乎没有方法可以将不对称合成3,3'-螺环吲哚衍生物应用到更大的螺环体系中（方程式2），这可能归因于形成这样的大环具有一定的难度[6]。在七元杂环中，二苯并[1,4]二氮杂䓬骨架是许多重要生物分子的核心片段[7]。如图1所示，化合物I和II作为HIV蛋白酶抑制剂[7a]，化合物III是丙型肝炎病毒NS5B聚合酶抑制剂[7b]。更为重要的是，3,3’-螺环氧化吲哚衍生物中如果含有苯并二氮䓬类骨架，具有显著的抗菌性和抗焦虑的生物活性，如化合物IV~VI[8]。所以，实现氧化吲哚螺二苯并[1,4]二氮杂䓬骨架的对映选择性构建[9]是非常有必要的。论文网

图1. 含有二苯并[1,4]二氮杂䓬或氧化吲哚螺苯并二氮杂䓬骨架的生物活性分子

    然而，目前的研究显示，合成手性的3,3'-氧化吲哚螺七元环的报道很少[8,10]，有报道的还是利用光学纯的手性原料来构建3,3’-氧化吲哚螺七元环（方程式3）[11]。因此，寻找实现氧化吲哚螺七元环的催化不对称构建的方法是目前迫切需要解决的，这也充满了挑战。

最近，不对称有机催化的多米诺反应可以获得结构多样性和复杂性的产物，因此在手性化合物的合成方面有着巨大的潜力。更重要的是，该方法可以避免金属残留带给产物的污染[12] 。在众多有机小分子催化剂中，手性磷酸在催化不对称反应中有很大的运用空间[13]，手性磷酸催化的串联反应已经有了迅速的发展[14]。所以，我们设计了一个手性磷酸催化的不对称串联反应，用手性磷酸同时与中间体的烯胺基团和亚胺基团形成氢键，这使得分子内的曼尼希反应以立体选择性的方式进行，从而构建出手性苯并二氮杂䓬螺氧化吲哚骨架（图式1）。