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摘要：罗素伐他汀是他汀类降血脂药物，能有效降低血清的总胆固醇量、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯。罗素伐他汀也有许多如便秘、疲劳、恶心、肌痛和腹痛等不良反应。本文以罗素伐他汀钙盐为原料，用盐酸进行游离取得罗素伐他汀羧酸（1），产率为90%；而后以DCC为缩合剂，以DMAP为催化剂制得罗素伐他汀内酯（2），产率为68%；利用氟代试剂（DAST）对罗素伐他汀内酯环上的羟基进行氟取代，得到罗素伐他汀氟代产物（3），产率为54%，其结构可以通过核磁以及红外谱图得以确定。21877
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本文探索了氟原子在罗素伐他汀上引入对药物活性的影响，建立相应的构效关系，以期获得新型的高酶水平活性、高细胞水平活性、高选择性HMG-CoA还原酶抑制剂奠定基础。
毕业论文关键词：罗素伐他汀；内酯环；氧化；DAST；氟代；HMG-CoA还原酶
The Research on Synthesis of fluorinated Rosuvastatin
Abstract：Rosuvastatin is a lipid-lowering statin drug, and it can effectively reduce serum total cholesterol, low density lipoprotein (LDL) and triglycerides. Rosuvastatin also has its adverse effects, such as constipation,fatigue, myalgia, nausea and abdominal pain. In this paper, Rosuvastatin calcium salt was employed as raw material. The free carboxylic acid (1) was obtained via the treatment of hydrochloric acid with 90% yield; after the lactonization with DCC and in the presence of DMAP, Rosuvastatin lactone (2) was achieved with 68% yield; finally, the fluorinated lactone (3) was achieved after the fluorination of DAST with 54% yield, and its structure was conformed via the H1 NMR and IR spectra.
This thesis has introduced the fluorine atom in Rosuvastatin, and constituted the appropriate structure-activity relationships. Finally, this article establishes the foundation of obtaining the high selectivity HMG-CoA reductase which have new high level of enzyme, cell activities.
Keywords: Rosuvastatin; lactone ring; oxidation; DAST; fluoro; HMG-CoA reductase
目录
1 前言 1
1.1 他汀类药物 1
1.1.1 他汀类药物简介 1
1.1.2 他汀类药物的意义 2
1.1.3 他汀类药物的构效关系 2
1.1.4 他汀类药物的药理作用 3
1.1.5 他汀类药物的利与弊 4
1.2 罗素伐他汀（Rosuvastatin） 5
1.2.1 罗素伐他汀药物背景 5
1.2.2 罗素伐他汀的药理作用 5
1.2.3 罗素伐他汀的不良反应 6
1.3 氟化学在药物化学中的意义 6
1.3.1 氟化学简介 6
1.3.2 有机氟化物在药物方面的应用 7
2 罗素伐他汀含氟衍生物的合成研究 9
2.1 方案路线设计 9
2.2 氟代试剂的选取 10
2.2 实验结果与讨论 11
2.2.1 游离羧酸 12
2.2.2 内酯化 12
2.2.3 内酯氟代 14
3 实验部分 16
3.1 试剂与仪器 16
3.1.1 实验试剂 16
3.1.2 实验仪器 16
3.2 实验所涉及分析检测方法 17
3.2.1 薄层色谱法 17
3.2.2 柱色谱法 17
3.2.3 红外光谱法 18
3.2.4 核磁共振 18
3.3 实验内容 18
3.3.1 游离羧酸的合成 18
3.3.2 内酯的合成 19
3.3.3 内酯氟代产物的合成 19
4 总结 20
致谢 23
参考文献 22