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2.1.1 路线一 9
2.1.2 路线二 9
2.1.3路线三 10
2.2噁唑烷酮类化合物结构修饰 11
2.2.1 R2位的改造 11
2.2.2 环B的改造 11
2.2.3 R1位的改造 11
2.3 目标化合物的合成路线设计 12
2.3.1 中间体3的合成 12
2.3.2 中间体9的合成 12
2.3.3 目标化合物13的合成 12
3.1 试剂及仪器 14
3.1.1 试剂 14
3.1.2 仪器 15
表3-2-2 15
3.2 实验过程 15
3.2.1 中间体(S)-叔丁基(3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(3)的制备 15
3.2.2 中间体4-(5-(二氟甲基-1H-吡唑-1-基)苯胺(9)的制备 16
3.2.3 (S)-N-((2-氧代-3-(4-(5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(13) 的制备 17
4 分析与讨论 18
4.1核磁和质谱数据分析 18
4.2问题讨论 20
4.2.1萃取中产生乳化现象 20
4.2.2 中间体(E)-4-乙氧基-1,1-二氟-3-烯-2-酮收率较低 21
4.2.3 柱分离过程中产品不纯 21
5 结论 22
6 致 谢 23
7 参考文献 24
含二氟甲基的噁唑烷酮类化合物的合成
1 绪论
1.1 抗菌药简介
Fleming在1929年发现了青霉素(penicillin)。此后，Florey和Chain于1940年重新将Fleming培养液进行了研究，由此提炼出了青霉素。后来通过大量的研究工作，科学家们筛选出了高产高效菌株，把表面培养扩大到深层发酵，实现了青霉素工业化大生产，充足了临床应用，挽救了大批人的生命，开创了抗菌药的新纪元。在过去的几十年中，科研工作者不断地从微生物次级代谢物产物中找到许多有效抗生素，并总结经验研究开发出半合成抗菌素以及后来的全合成抗生素。更重要的是，除了抗细菌感染外，某些抗菌素，还具有抗肿瘤活性，它们被应用于肿瘤的化学治疗；同时有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。总而言之，抗生素不仅应用于医疗，而且还应用于畜牧，农业和食品工业等方面[1]。
但是，在大多数情况下，由于应用抗生素时对非致病菌并没有加以区别地杀伤，导致细菌为了适应新的环境而产生严重的耐药性并迅速蔓延[2]。因此许多曾经被认为灭绝或已经控制了的传染细菌病死灰复燃。同时，还有新的传染病不断增加。现己有超过95％以上的金黄色葡萄球菌对青霉素、氨苄青霉素和抗假单胞菌的青霉素类药物产生了严重耐药性。MRSA、MRSE、PRSP、VRE、耐苯甲异嗯唑的青霉素和糖肽类的葡萄球菌和变绿链球菌等革兰氏阳性菌耐药程度的不断提高和范围的扩大，已经成为引起疾病感染的主要的原因，给临床治疗造成了巨大困难[3]。因此，开发具有新化学结构、抗菌机制独特、抗耐药性强的抗菌药成为药物化学家的重要课题[1]。
1.1.1 抗菌药的分类
抗菌药按化学结构可分为以下几类：1．β-内酰胺类 2．四环素类 3．氨基糖苷类 4．大环内酯类 5．其他类。
(1) β-内酰胺类
β-内酰胺类抗生素，β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，而对人体细胞不起作用，因此，它是毒性很小的抗生素，但是由于β-内酰胺环分子张力比较大，使其化学性质不稳定因开环导致失活[1]。常见β-内酰胺类抗生素的药物主要有：头霉素类、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类等。