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1.3.2 分子的叠合及建立模型、回归分析以及模型分析 4
1.3.3 训练集CoMFA、CoMSIA值、pIC50值预测及新分子的设计 4
1.3.4分子对接 4
1.3.5药效团识别 4
1.3.6虚拟筛选 5
2 理论原理及计算方法 6
2.1 三文定量构效关系（3D-QSAR）的介绍及基本原理 6
2.2 SYBYL软件简介 6
2.3 研究方法概述 7
2.3.1 分子力场的选择 7
2.3.2 分子叠合 7
2.3.3 CoMFA、CoMSIA和偏最小二乘法的简介 7
2.4 研究方案 8
2.4.1数据集的选择和结构的优化 8
2.4.2公共骨架选取和分子叠合 8
2.4.3 CoMFA模型的建立和CoMSIA模型的建立 8
2.4.4建立training(训练集)以及test(测试集) 9
2.4.5训练集的CoMFA、CoMSIA模型的建立及其活性预测 9
2.4.6测试集预测活性计算 9
2.4.7 CoMFA、CoMSIA模型结果分析和新分子设计及其活性预测 9
2.4.8新设计分子对接 10
2.4.9新建模型外部预测验证 10
2.4.10药效团识别和虚拟筛选 10
3 3D-QSAR的模型结果分析 11
3.1研究对象 11
3.2 分子的共同骨架、叠合效果图 14
3.3 PLS分析结果 15
3.4 CoMFA、CoMSIA模型预测值 16
3.5 测试集化合物的预测 18
3.6 CoMFA、CoMSIA等势图 20
3.7 分子的对接 22
3.8新分子的设计 23
3.9药效团和虚拟筛选 25
4 结论 28
致谢 29
参考文献 30
1 前言
1.1 研究的背景与目的
当今渐渐恶化的生活环境和生活习惯的不正常，常常会引起各种疾病，最严重的就是癌症，癌症对人类生活状态造成了巨大的影响，甚至威胁到了人类的生命。据统计，2008年全球新增癌症病例为1270万例，癌症死亡病例为760万例，而根据2012年的统计，数据为1410万例和820万例。从以上数据对比可以看出，随着时间的增长，癌症的发病率明显上升，发展趋势逐步年轻化。其中，最为常见的癌症为肺癌（13%）、乳腺癌（11.9%）和结直肠癌（9.7%），最为致命癌症为肺癌（19.4%）、肝癌（9.1%）和胃癌（8.8%）。随着全球人口的发展以及老龄化问题，不幸患上癌症的病例还会继续增加。根据数据，2012年，癌症病例和癌症死亡人数多为发生在发展落后的地区，说明在较不发达的地区，前期医疗诊断和治疗设施设备不足，导致了癌症病发率和死亡率的上升。从以上数据可以看出，癌症的预防和治疗是必须受到关注的，并进行大量的研究来寻找设计出新型有效的抗肿瘤药物，来降低癌症的病发率以及癌症死亡率。
在女性中，最常见的肿瘤可以说是乳腺癌[1]，自20世纪70年代以来，发病率居于首位，每年都有处于逐步增加趋势。据乳腺癌发病率统计：上海发病率为41．9／10万，北京发病率为33．7／10万，天津发病率为33．7／10万等，上海女性患乳腺癌比例最高（29.82%）。乳腺癌不仅折磨着患者，并给其家庭造成了极大的困扰，也对社会造成了巨大的损失。所以，尽快找寻安全、经济的治疗方法迫在眉睫。如今，随着医学、医疗科技的发展，常用的治疗方法有手术治疗、放射治疗、化疗和内分泌治疗。MCF-7是一种人乳腺癌细胞，MCF7细胞系的形态特征上皮细胞，有致癌性，MCF-7细胞系包含Tx-4癌基因。
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