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摘要：洛伐他汀(Lovastatin)，化学名称为(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-优尔氢-3,7-二甲基-8-{2-[(2R,4R)-4-羟基-6-氧代-2-四氢吡喃基]-乙基}-1-酯。其结构由三个部分组成：A部分，一个含羟基的内酯环，开环后结构与酶的底物HMG-CoA 中HMG 结构类似，即β,δ-二羟基戊酸结构；B部分，一个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构；C部分，即A部分与之间的B部分连接部分。本课题研究的目的是对洛伐他汀A部分内酯环上的羟基进行氟取代或氧化后氟代。研究其对活性的影响，建立相应的构效关系，为获得不良反应更少、活性更好的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂奠定良好基础。5708
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关键词： 洛伐他汀；内酯环；氧化；氟代
The Research on Synthesis of fluorinated Lovastatin
Abstract: Lovastatin，which chemical name is (2S)-(1S,3R,7S,8S)-8-(2-((2R,4R)-4-hydroxy-6- oxo tetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2- methylbutanoate. The structure of Lovastatin consists of three parts: A part is a lactone rings, which is similar with the substrate for the enzyme HMG-CoA structure after opening the ring（β,δ-dihydroxy-pentanoic acid structure）; B part is the hydrophobic rigid planar structure is a combination of an allosteric enzyme hydrophobic shallow trench; Part C is the connecting portion between Part A and Part B. The purpose of this research project is fluorine-substituted the hydroxyl group or fluorine-substituted after oxidation the hydroxyl group of the lactone ring of Part A.And researching the activitis and to establish the appropriate structure-activity relationships. Lay a good foundation for fewer adverse reactions, better activity of the hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitor.
KeyWords: Lovastatin; Lactone rings; Oxidation; Fluorine-substituted
目 录
1前言 1
1.1 概述 1
1.1.1 他汀类药物简介 1
1.1.2 他汀类药物的构效关系[3] 2
1.2 洛伐他汀 3
1.2.1 背景 3
1.2.2 洛伐他汀的药理作用 4
1.2.3 洛伐他汀的缺点 4
1.3 氟化学在药物化学中的意义 5
1.3.1 有机氟化物的独特性能及应用 5
1.3.2 有机氟化物在药物方面的应用[13] 5
2洛伐他汀含氟修饰物的合成研究 7
2.1 方案路线设计 7
2.1.1 单氟代洛伐他汀及其铵盐的合成 8
2.1.2 偕二氟洛伐他汀的合成 9
3 实验部分 10
3.1 试剂及仪器 10
3.1.1 实验试剂 10
3.1.2 实验仪器 10
3.2 实验内容 11
3.2.1 化合物2的合成 11
3.2.2 化合物3的合成 11
3.2.3 化合物4的合成 12
3.2.4 化合物5的合成 12
3.2.5 化合物6的合成 12
3.3 实验讨论 13
3.3.1 单氟代化合物2 13
3.3.2 内酯环开环 13
3.3.3 偕二氟化合物6 14
4 结论 15
参考文献 16
附录 18
致 谢 20
1前言
1.1 概述
1.1.1 他汀类药物简介
近年来，心血管疾病(包括冠心病和动脉粥样硬化)严重地威胁着人类的健康，越来越多的人死于心血管疾病。随着人们生活水平的提高和生活节奏的加快，心血管疾病的发病率和死亡率都呈明显的上升趋势。研究表明，血浆胆固醇(CH)水平增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)水平的增高，是早发性动脉粥样硬化和冠心病的重要病因。抑制CH合成，特别是控制LDL-CH可有效防治动脉粥样硬化和冠心病。