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胆固醇的合成是一个复杂的有近三十步酶促反应的过程，其反应可分为三个阶段：①由β-羟基-β-甲基戊二酰酶A(HMG-CoA)经羟甲基戊二酰酶A还原酶(HMG-CoA reductase)催化生成甲羟戊酸(Mevflonic acid，MVA)；②由甲羟戊酸经一系列反应生成鲨烯；③鲨烯进入微粒体环化为胆固醇。理论上选择性抑制胆固醇合成中的某一步反应都可以控制胆固醇过高。然而，若抑制后面的步骤往往会导致甾醇中间体的积累而引起严重的副反应，这使得人们放弃了对抑制胆固醇合成的后续步骤的研究。HMG-CoA还原酶为作用于胆固醇合成初始步骤的重要的限速酶，近年来的研究主要是寻找用量少、疗效高、副作用小的HMG-CoA还原酶抑制剂[1]。
图1.1 各他汀药物的化学结构式
他汀类药物是(3R,5S,6E)-3,5-二羟基-6-庚烯酸的酯或盐，其实就是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，其药理作用就是竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶，使胆固醇合成减少。降低血浆和组织细胞内胆固醇浓度，使浓度依赖的低密度脂蛋白(LDL)受体活性提高，加速LDL的分解和代谢，减少极低密度脂蛋白(VLDL)的生成，减少VLDL转化成LDL，从而进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)水平。故他汀类药物能显著降低血胆固醇和低密度脂蛋白水平，且选择性强，疗效确切，能显著降低LDL中胆固醇水平。这对冠心病的防治非常有益，是目前治疗高胆固醇血症中疗效良好的药物[2]。
1987年，随着美国默克公司的第一个他汀(洛伐他汀)的上市，由于该他汀系列卓越的药效性能，在市场上得到了蓬勃的发展，迅速崛起。进年来，相继问世的他汀类药物有：洛伐他汀(Lovastatin)、辛他汀(Simvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、西伐他汀(Cervastatin)、阿托他汀(Atorvastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)，各化学结构式见图1.1。其中，西伐他汀于2001年撤出市场。
1.1.2 他汀类药物的构效关系[3]
一般来说，他汀类药物的结构可分为3个部分：A部分，是一个与酶底物HMG-CoA 中的HMG 结构相类似的β,δ-二羟基戊酸结构；B部分，是一个与酶变构后产生的与憎水性浅沟相结合的刚性平面结构；C部分，是上述二者之间的连接部分。见图1.2。
图1.2 他汀类药物的结构
A部分：结构中，β,δ-二羟基戊酸是发挥抑制活性作用的必须基团，其中内酯结构在体内可能会经酶解作用而转变为β,δ-二羟基戊酸形式而产生活性,但活性相对较低。β-甲基-β,δ-二羟基戊酸结构与HMG结构更为接近，若替代β,δ-二羟基戊酸结构却导致活性明显降低。②β,δ-二羟基戊酸结构中两个羟基位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式且β-羟基为R 构型是活性所必需的。若构型发生改变，则活性急剧降低。
B部分：①B部分为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环、萘环、脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等，一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。②在憎水性的刚性平面结构上的β,δ-二羟基酸链的邻位引入一个体积较大的憎水性基团，它可以控制憎水性的刚性平面结构产生最佳的空间排列与酶发生最大结合，同时可以调节憎水性，是产生最佳活性的必需基团。它可以为取代苯基、环己甲基、环己基等，这其中4-氟苯基取代的化合物活性最佳。Ⅰ型的异戊酯基作用类似于Ⅱ型的4-氟苯基。③在憎水性的刚性平面结构上的β,δ-二羟基酸链的另一个邻位引入异丙基，环丙基，螺戊烷等，它们可通过立体调节使化合物与酶产生最大结合，是产生最大活性的必需基团。通常引入异丙基或环丙基，而引入环丙基的化合物在体内的代谢较引入异丙基的化合物相对稳定。④在憎水性的刚性平面结构上的其他位置引入极性取代基如：磺酰基或酯基，可通过这些基团hHMGR之间的氢键作用增强其对HMGR 的抑制作用。