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一种重要医药中间体3-溴乙酰基-2-甲基咪唑[1,2-A]吡啶的合成研究摘要：组蛋白乙酰转移酶(histone acetykransferase，HAT)和组蛋白去乙酰酶(histone deacetylase，HDAC)这两种酶通过对组蛋白的氮端氨基酸残基进行乙酰化或去乙酰化的方式，来调节组蛋白的乙酰化水平，调控基因表达，该过程与癌症的发生具有密切的关系。组蛋白去乙酰酶抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和(或)凋亡。32590
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Largazole是选择性抑制I型HDAC的环肽类天然产物，且对肿瘤细胞和正常细胞具有显著的选择性。本论文基于Largazole和FK228的结构设计了一类新的环肽类HDAC抑制剂，合成手性产物的中间体。
毕业论文关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂；环肽；largazole；FK228
Synthesis of a kind of important pharmaceutica intermediate 3- bromine acetyl -2- methyl imidazole [1,2-A] pyridine
Abstract： Histone acetyltransferases (HAT) and histone deacetylases (HDACs) as the corresponding enzymes regulate the change of histones in two antagonist forms , acetylated or deacetylated. The histone deacetylases inhibitors (HDACIs) are potent inducers of growth arrest , differentiation and apoptosis of tumor cells , and have entered clinical trials for both solid and liquid tumors. However , the molecular basis for their anticancer selectivity remains largely unknown. An improved understanding of the structure and action mechanism of HDAC inhibitors will likely accelerate the clinical development and broaden the future scope and utility of HDAC inhibitors for cancer treatment .
Largazole is a natural cyclic peptide which can selectively inhibit Class I histone deacetylase and show remarkable selectivity between transformed and nontransformed cells. As the first part of this paper, we have designed cyclic peptide compounds as HDACi based on the structures of Largazole and FK228,and we synthesized chiral intermediates.
Key words: Histone deacetylases inhibitors; Cyclic peptide;largazole;FK228
目录
1 前言 •1
1.1 HDAC与癌症的关系2
1.2 HDAC抑制剂的分类•3
1.2.1 异羟肟酸类•4
1.2.2 短链脂肪酸类•4
1.2.3 环肽类4
1.3 HDAC抑制剂的作用机制 9
1.4 Largazole的概述•10
1.5展望11
2 3-溴乙酰基-2-甲基咪唑[1,2-A]吡啶•12
2.1 环肽类HDACi的设计12
2.2 设计化合物的结构及拆分14
3 实验部分 •15
3.1 试剂及仪器•15
3.1.1 试剂15
3.1.2 仪器15
3.2 实验方法16
3.2.1 1-(2–甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3–基)乙酮的制备•16
3.2.2 2-溴-1-（2-甲基咪唑[1,2-a] 吡啶-3-基）乙酮的制备16
3.3 光谱测试研究•17
3.3.1目标物质谱图17
3.3.2 1-(2–甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3–基)乙酮核磁图•19
3.3.3 2-溴-1-（2-甲基咪唑 [1,2-a] 吡啶-3-基）乙酮核磁20
4 结果与讨论21
5 致谢23
参考文献•24
1前言
当今世界直接危及人类生命的一种常见 、严重的疾病就是癌症。癌症在我国目前在前十位的主要疾病中处于第二位。机体在各方面致癌因素作用下，局部组织某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物，致使癌症的产生。缺乏作用靶标的选择性而往往产生较为严重的毒副反应是传统细胞抗癌药的主要缺点，它极大地制约了临床效果的发挥。但是，随着分子生物学和分子医学的发展，抗癌药物的研究已经从传统的 、非特异的细胞毒药物向作用于多环节的选择性、多信号传导分子多环节的选择性药物发展。目前通过多种动物实验表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC)在抑制和杀伤肿瘤动物的肿瘤细胞上体现了显著的效果，并且不伴有明显的不良反应。这类药物针对肿瘤细胞的基因突变或基因表达异常进行有效治疗，对正常细胞的影响较小，并且改变了传统抗癌药对所有快速分裂的细胞全面打击的方式。