摘要：达格列净用于2型糖尿病的治疗，是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，该药物治疗可改善糖化血红蛋白A1c。作用机制为，通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，同时具有降血糖，降血压，和降体重的作用。本文以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，经酰化、还原得到关键中间体5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷，该中间体与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-内酯经缩合、醚化、脱甲氧基，最后由共晶纯化得到目标化合物达格列净，其收率达到53.7%。 62218

毕业论文关键词：达格列净、SGLT2、合成、共晶。

 Synthesis of  Dapagliflozin Abstract： The Dapagliflozin for the treatment of type 2 diabetes is a sodium - glucose cotransporter 2 inhibitors, the drug therapy can improve hemoglobin A1c. The mechanism of action by inhibiting the expression of kidney SGLT2, reduce renal glucose reabsorption and increase urine glucose excretion, thereby lowering plasma glucose levels, and also have lower blood sugar, blood pressure, and reducing the role of body weight. and the Dapaglifozin was synthesized from starting material  2-chloro-5-iodobenzoic acid ,after F-C reaction and reduction to offord the key intermediate 5-bromo-2-chloro-4'-methoxy-diphenyl methane, the intermediate with 2,3,4,6 - 4 -O- trimethylsilyl -D- glucopyranose acid 1,5-lactone condensation, etherification, and reduction to give the crude Dapagliflozin , then  was purified by co-crystallization with L-proline and the total yield is 53%. Experimental results show the method of synthesis of Dapagliflozin is superior to some methods in the literature.

Keywords: Dapagliflozin, SGLT2, Synthesis, Co-crystallization.

1.绪论.1

  1.1糖尿病概述1

  1.2 SGLT2 抑制剂. ...4

1.3达格列净简介..5

1.4达格列净合成方法 .6

   1.4.1 以5- 溴-2- 氯-4′- 乙氧基二苯甲烷为中间体合成路线 7

   1.4.2以2- 氯-5- 碘苯甲酸为原料的合成路线...12

2.实验部分 15

2.1 实验用到的仪器和试剂 15

   2.1.1 实验试剂  15

   2.1.2 实验仪器 .16

   2.1.3 实验原料参数..16

2.2 实验方法.16

   2.2.1 达格列净的制备16

     2.2.1.1合成路线.. 16

2.2.1.2实验部分.. 17

3.实验结果与讨论 ..22

3.1 实验结果.22

3.2实验讨论. 22

致谢...24

参考文献...25

附录一 实验所合成的中间体及产物表..28

附录二 达格列净HNMR谱图...29

附录三 达格列净TGA图..30

 1.绪论

糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或者是胰岛素作用障碍导致的常见代谢性疾病，并且其表现特征为高血糖，其临床表现为多饮、多尿、多食和体重下降。按发病机制可将其分为1型糖尿病和2型糖尿病。且糖尿病患者中以2型糖尿病为主，由2型糖尿病的发病机理，SGLT2即抑制剂钠-葡萄糖协同转运蛋白2被用来治疗糖尿病的新靶点，SGLT2抑制剂通过增加葡萄糖的排出量而改善糖尿病患者处在高血糖的状态，经临床研究显示其也有减轻体重的功能，且对胰岛素敏感性和胰岛素分泌系统有一定的保护作用。达格列净为SGLT2抑制剂，其具有高活性和高选择性，是目前临床治疗使用最广泛的SGLT2抑制剂。

1.1糖料病概述

  糖尿病是一种因为胰岛素分泌缺陷或者是胰岛素作用障碍导致的常见代谢性疾病，并且其以高血糖为特征。严重者可导致组织器官失水，体内细胞电解质紊乱，酸碱平衡失调，更严重者可引发急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。自1920年由Banting 等人发现胰岛素并经过长时间研究且成功用于临床治疗以来，糖尿病得到了较好的控制和治疗，目前且已有超过40 多种治疗或预防糖尿病药物获得批准用于临床治疗糖尿病，但到目前为止，1型和2 型糖尿病还不能完全被治愈[1-2]。根据糖尿病的发病症状，一般将其分为两个类别：一类是由于身体或组织代谢紊乱有关的临床现象，主要变现为与糖尿病相关的“三多一少”，这种临床表现多出现于1型糖尿病，在2型糖尿病仅有部分表现或表现不明显，其中，医学上所理解的三多一少解释如下：多尿：应为肾肾脏器官对血糖浓度的控制有一个最大值，这个最大的浓度值在医学上被称之为肾糖阀，当血糖含量浓度的含量超过肾糖阈时，此时由于经肾小球过滤出的葡萄糖不能够全部被肾小管组织重吸收，所以就会形成渗透性利尿，肾小管中血糖的浓度越高，尿糖排泄也就会越多，所以导致排尿量就会越多，临床研究显示，在这种利尿情况下，成人24小时的尿量可达5000ml～10000ml。但是在老年人和患有肾脏疾病的人中，会使本身的肾糖阈增高，在加有尿糖排泄障碍，所以尽管在血糖浓度轻度或中度升高时，多尿的现象也可表现为不明显。多饮：多饮的原因主要由于高血糖使血浆渗透压明显增高，再加上渗透性利尿使患者产生的多尿，造成身体体内丢失过多的水分，引发细胞内失水，故而加重了高血糖含量，在血浆渗透压进一步升高的情况下，刺激了口渴中枢神经，才导致了口渴症状而形成多饮，并且多饮又会进一步加重多尿，由此形成了恶性循环[3]。多食：在现有的研究中，产生引起糖尿病患者多食的机制还不十分清楚，但大多数研究者都认为是由于糖尿病患者对葡萄糖利用率降低所致，临床上对葡糖糖利用率解释为进出组织细胞前后动静脉血中葡萄糖浓度差。研究显示正常人在空腹的情况下，动脉和静脉血中葡萄糖的浓度差会减小，进而会刺激摄食中枢神经，由此就会产生饥饿感，在饱腹后，体内血糖含量会升高，动脉和静脉血中浓度差就会增大，此时摄食中枢神经就会受到抑制，饱腹后摄食中枢神经减弱，导致摄食的需求消失，然而在糖尿病患者中，因为胰岛素含量的缺乏或相对缺乏，再或是组织器官产生钝化，在这种情况下对胰岛素不是很敏感，所以组织对葡萄糖摄取和利用能力就会下降，此时尽管身体内血糖浓度处于高水平状态，但由于动脉和静脉中葡萄糖的浓度差很小，所以就会导致组织细胞实际上是处于饥饿状态，这种情况下，就会刺激摄食中枢神经，引起饥饿，造成多食的现象，此外，由于身体机体不能对葡萄糖充分利用，进而会造成大量的葡萄糖从尿中排出，所以身体机体实际上还是处在半饥饿状态中，机体能量的缺乏也是引起食欲亢进一个原因。体重下降：大多数糖尿病患者在食欲和食量尽管表现正常，甚至会相对增加，但体重却会下降，临床研究发现其原因主要是由于胰岛素的绝对缺乏或相对缺乏，或机体组织对胰岛素产生了抵抗，此时机体就不能对葡萄糖产生能量充分利用，进一步导致了对脂肪和蛋白质物质的分解加强，消耗能量过多，机体表现为负氮平衡，所以体重就会逐渐下降，这种情况下的体重下降，只要糖尿病经过合理的治疗，在获得对机体的良好控制后，体重下降的趋势是可控制，如果糖尿病患者在治疗过程中发现体重持续下降或明显消瘦，就有可能是由于代谢控制不佳或有其他慢性消耗性疾病产生。伴随着三多一少，糖尿病患者还会出现乏力和视力下降等临床表现，其中乏力在糖尿病患者中也是常见的表现，其原因是由于体内吸收的葡萄糖不能被完全氧化，即人体机能不能够充分利用葡萄糖，且不能有效地释放出能量，同时又由于组织失水造成的电解质失衡和体内负氮平衡等原因，所以机体便会感到全身乏力和精神萎靡不振。一些糖尿病患者会伴随视力下降的现象，该现象一般出现在早期的就诊中就会出现，早期的视力下降一般多属功能性改变，当身体血糖得到良好控制后，这种引起的视力问题可较快恢复正常。