在现有的对糖尿病的治疗方案中,分为单疗或组合性治疗,其中药物治疗为主要的医疗手段,根据作用机制不同,目前临床治疗药物可分为以下几种:促胰岛素分泌剂、双胍药类、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、α-糖苷酶抑制剂、二基肽酶-Ⅳ抑制剂等。临床糖尿病的治疗药物选择应基于2型糖尿病的两个主要病理所引起的生理改变,即基于胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损来考虑治疗方案。在联合用药时应该采用具有药理机制互补的药物,以增加疗效的同时又能降低不良反应的发生率。下面简单介绍这几种临床用药:

(1)双胍类:此类药物能减少肝糖生成,促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖,加速糖的无氧酵解,减少糖在肠道中的吸收。适用于2型糖尿病,且主要为胖的患者的优先选择治疗药物,本类药物的制剂有苯乙双胍和二甲双胍两种。目现在临床治疗上使用最多的的是二甲双胍[4],双胍类药物禁用于肾功能不全、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者,二甲双胍的主要副作用为胃肠道反应,临床试验显示,二甲双胍也可以使HbA1c下降并可使体重下降[3]。

(2) 磺脲类:这种磺脲类的糖尿病治疗药物主要作用与磺脲类受体,这种受体存在于胰岛B细胞的表面,作用的结果为增进胰岛B细胞分泌胰岛素[4],磺脲类药物如果使用不当可能导致低血糖。临床试验显示这类药物也还可以降低HbA1c的含量,所以磺脲类药物是目前糖尿病药物质量过程中常用的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药.磺脲类药物有格列本脲、格列齐特、格列吡嗪;格列喹酮;格列美脲等[5]。

 (3)苯甲酸衍生物类促泌剂:这种促泌剂在临床上主要是瑞格列奈和那格列奈。这类促泌剂的作用机制为药物作用刺提前激胰岛素分泌,从而使餐后的血糖含量减少,这类药物的特点有吸收快、起效快和作用时间短,长期的临床观察发现,苯甲酸衍生物类促泌剂也能降低HbA1c的量。鉴于此类药物的要用机制,故而需要在用餐前就要先服用,可单独使用,也可和其它的降糖药物联合使用。

 (4)α-糖苷酶抑制剂:这类抑制剂具有较强的选择性,由于具有这种特点,所以这类抑制剂能够选择性的作用在小肠粘膜上的葡萄糖苷酶,通过对葡萄糖苷酶的抑制作用而减少了多糖和蔗糖分解成为葡萄糖,从而减少了肾脏等器官对葡萄糖的吸收,使得餐后血糖含量得到的较好的改善。

 (5)噻唑烷二酮类:此类药物为胰岛素增敏剂,其用药机制是通过激活胰岛素核受体,加强了其周围组织对胰岛素的敏感性,加强脂肪组织葡萄糖的吸收和转运,减少肝糖释放。

 (6) 二基肽酶-VI抑制剂:这类抑制剂的药用机制为通过抑制二肽基肽酶-IV而减少GLP-1在体内的失活,增加GLP-1在体内的水平。

在治疗糖料病的新药研发过程中重点集中在非胰岛素类抗糖尿病药物上,其中GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂与SGLT-2抑制剂是非胰岛素抗糖尿病候选新药的热点和重点。

1.2 SGLT2 抑制剂

正常成年人肾脏每天要滤过 150-170g 的葡萄糖,在SGLT2 参与主要转动蛋白作用下,几乎所有的这些葡萄糖都将被重新吸收后将重新回到血液循环中。德国 Diabeteszentrum Bad Lauterberg 的医学博士 Nauck 指出[9],SGLT2 抑制剂源于根皮苷,这是果树根皮自然产生的一种葡萄糖苷。但 C- 葡萄糖苷似乎有一定的药理作用,从而导致了目前的 SGLT2 抑制剂的产生。SGLT2 抑制剂仅能阻止部分葡萄糖滤过负荷,即每天滤过的大约 170g 葡萄糖中的 40-70g。

治疗糖尿病的一般方法有两种,一是从外部获得,即外源性补充胰岛素;二是通过一定的药物在刺激下抑制胰岛分泌胰岛素。目前糖尿病研究最热门的领域为SGLT-2抑制剂,SGLT-2的作用机制为后一种。即通过药物刺激抑制胰岛分泌胰岛素,与传统糖尿病治疗药物作用机理不同,SGLT-2是一种新型的糖尿病治疗靶点,SGLT-2抑制剂可以从排尿系统中排出体内多余的葡萄糖,从而能够减少糖基化蛋白,改善肝脏和外周组织的胰岛素敏感性、改善β细胞功能,同时能进一步改善肝脏胰岛素抵抗,从而促使较高的肝糖输出恢复正常。目前在肾脏中发现的钠-葡萄糖共转运蛋白有两个亚型,分别为SGLT1 和SGLT2。SGLT2 位于肾脏的近曲小管段,负责肾脏中大部分葡萄糖的重吸收; 而SGLT1 主要在肾脏的肾小管、小肠、心脏表达,转运其余的葡萄糖[10]。

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