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摘要：药物共晶指的是将药物的活性成分和另一种中性分子（共晶试剂）通过非共价键作用使其结晶在同一晶格中。药物分子通过与共晶试剂形成共晶之后，能够有效的改善药物的理化性质，包括提高溶解度、改善稳定性、提高生物利用度等。因此，药物共晶成为当前药物研究领域中一个具有很大潜力的方向。本文通过对泊马度胺共晶的制备及其性质研究，通过球磨法成功制备出泊马度胺与2,5-二羟基苯甲酸形成的共晶，并利用X射线粉末衍射法和红外分析对共晶进行了表征。51867
毕业论文关键词：泊马度胺、共晶、共晶的制备
Preparation and characterization of the pomalidomide cocrystal
Abstract: Pharmaceutical cocrystal means that the active ingredients of drugs and another neutral molecule (cocrystal agent) crystallize in the same crystal lattice through the non-covalent effect. After the formation of pharmaceutical cocrystal, the physical and chemical properties of the drug can be effectively improved, which include solubility, stability and bioavailability. Thus, the pharmaceutical cocrystal has enormous development potentials in the field of pharmaceutical research. This research was forcus on the preparation and properties of pomalidomide cocrystal. The pomalidomide cocrystal with 2.5 - dihydroxy benzoic acid was prepared through grinding method, and the cocrystal was characterized via x-ray diffraction method and infrared analysis.
Keywords: pomalidomide; cocrystal ; cocrystal preparation.
前言 药物共晶是指活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredients, API)与共晶试剂(Co-former, CCF)在氢键或其他非共价键的作用下以固定的化学计量比结合而成的晶体,其中API和CCF在室温下均为固体[1] 。药物共晶指的是当保持药物共价结构不变的时候引入新组分，从而使药物在药效不变的状况下，其物理化学性质发生了巨大的改变，这样不仅仅可以提高药物的稳定性，并且在溶解速率、生物利用度等很多方面都会有巨大的改善。因此，药物共晶对于药学领域具有极大的研究和运用价值。
药物分子通过形成共晶可以提高自身的水溶性，进而达到提高生物利用度的目的。M. J. Zaworotko课题组制备出槲皮素分别与茶碱、咖啡因、异烟碱形成的共晶。共晶溶解度与槲皮素相比均有提高，其中槲皮素-咖啡因共晶的溶解度与槲皮素相比提高了14倍。由于溶解度提高，共晶的生物利用度较槲皮素也有很大提高，其中槲皮素-茶碱共晶的生物利用度提高了近10倍[2]。除此之外，形成共晶还可以提高药物的稳定性，如V. R. Vangala等发现将易光解药物呋喃妥因制备成共晶后，共晶的光解率(<3 %)远远小于呋喃妥因（27 %），形成共晶之后，呋喃妥因的稳定性得到大幅提升[3]。研究表明，通过选择合适的共晶试剂还可以实现药物理化性质的可控调节，如C. B. Aakerӧy课题组将候选抗癌化合物（含有吡啶基、酰胺基）与羧酸类共晶试剂制备成结构相似的共晶，发现共晶试剂的熔点和溶解度越高，其相应共晶的熔点和溶解度也越高[4]。
药物共晶的设计步骤是一般先通过深入分析晶体的理化性质，根据它的理化性质选择相对合适的共晶试剂[5]，然后根据超分子化学原理、自组装原则和药物科学设计我们想要得到的超分子结构，共晶的形成是动力学和热力学平衡共生的结果[6]。共晶体系中，药物分子和共晶试剂分子之间的相互作用力是范德华力包括氢键、π-π堆积作用以及分子间作用力，与其他几种作用力相比，氢键键能最大，所以氢键是形成共晶的主要作用力[7]。
固相合成法主要是指：研磨法、升华法，熔融法等[8-10]。研磨法是不同固体形态之间互变的常用手段之一，这种方法利用机械作用力使固体药物分子与固体共晶试剂之间产生氢键或其他分子间作用力从而制备出共晶。研磨法有干磨法(Neat Grinding，NG)和加液研磨法(Solvent-Drop Grinding，SDG)两种方法。干磨法指的是在不加任何溶剂的条件下直接研磨制备共晶的方法。加液研磨法就是加入溶剂辅助研磨制备共晶的方法。Karki等[11]采用研磨法制备咖啡因与柠檬酸的共晶，干磨条件下无法制得共晶产物，但在加入水之后研磨成功制备得到二者的共晶。Trask等[12]分别采用研磨法和加液研磨法制备得到咖啡因和戊二酸的两种不同形态共晶。对外加溶剂对晶型的影响进行分析，结果表明，干磨法制备的共晶主要以柱状晶体为主；在加液研磨法中，若加入正己烷、环己烷或庚烷等非极性统计，所制得的共晶也以柱状晶体为主，若加入氯仿、二氯甲烷、水或乙腈等极性溶剂则得到块状结晶。因此，在加液研磨法中，溶剂的选择是控制共晶生成的一个重要因素。