N-取代的喹诺酮衍生物的合成研究(2)

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1喹诺酮类药物的发展历程及作用机制

1.1喹诺酮类药物的发展历程

喹诺酮，又称喹诺酮类、吡酮酸类或吡啶酮酸类，因其不属于微生物分泌物，同时也不是微生物分泌物的类似物，从严格意义上来说，喹诺酮类抗细菌感染药物是一类人工合成的活性化合物，自1962年第一个喹诺酮药物萘啶酸被发现以来,标志着人类进入全合成抗菌药物的新领域, 多年来, 许多大型制药企业对喹诺酮类化合物给予了极大的重视,目前已经开发的喹诺酮化合物的数量是十分惊人的,上市及应用于临床的就已多达几十种。人们便一直对喹诺酮药物进行结构的改造修饰,使其发展迅速。喹诺酮抗感染药物具有抗菌活性强，抗菌谱广，口服吸收好，低毒，价格便宜等良好特性，已成为临床抗细菌感染的常用药物。

迄今，喹诺酮类抗细菌感染药物的发展历程可大致分为四个阶段。

1.1.1 第I代喹诺酮类抗感染药物

1962年，美国Lesher在研究抗疟疾药物过程中合成第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸，此外还有奥啉酸、吡咯酸。第一代喹诺酮类药物只对部分革兰氏阴性（G-）菌如大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌以及一些变形杆菌有抗菌作用，现因疗效不佳已基本停用。

其母环结构有：

图2第I代喹诺酮类抗感染药物的母环及代表药物

1.1.2 第II类喹诺酮类抗感染药物

相比第I代，第II代喹诺酮类抗菌药在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。吡哌酸是国内主要应用品种。此外尚有新恶酸（Cinoxacin）和甲氧恶喹酸（Miloxacin），在国外有生产。其特点是口服吸收好，在体内不容易代谢，毒性低，副作用比较小，普遍应用于尿路感染和肠道感染，疗效优异。

其母环结构主要为：

代表药物：图3 II代喹诺酮类抗感染药物的母环及代表药物

3第III代喹诺酮抗感染药物

八十年代，第III代喹诺酮类药物出现，这一代药物的抗菌谱进一步扩大，对一些革兰阴性（G+）菌的抗菌作用进一步加强，对葡萄球菌等革兰阳性（G+）菌、厌氧菌和某些特定致病菌也有良好的疗效。本代药物的分子结构特点是骨6位上有氟原子，因此称为氟喹诺酮。主要代表药物有：依诺沙星，氧氟沙星，环丙沙星，培氟沙星和诺氟沙星。氟喹诺酮已被视为最具潜力的抗菌剂，氟与芳香环的结合,引起了分子内电子云密度的分布,从而使其活性改变,与此同时，也提高了化合物的溶脂性,使得含氟药物往往具有这些特点：高生物活性、低用量、高疗效以及低毒性等。

其母环结构主要为：

代表药物： III代喹诺酮类抗感染药物的母环及代表药物

第IV代喹诺酮抗感染药物

第IV代喹诺酮类与第III代药物相比,其在抗菌作用或药代动力学方面有所改善源^自·优尔|文\论]文'网[www.youerw.com，抗菌谱进一步扩大,不仅保持了第III代喹诺酮抗菌的优点，还进一步扩大到衣原体，支原体等病原体。对骨架结构修饰改造有：C-7位上引入氮双氧环结构则在保持原有的抗革兰阴性（G-）菌的活性基础上，加强了抗革兰阳性（G+）菌活性，不良反应更小，但价格较贵，而C-8位上引入甲氧基，提高了抗厌氧菌的活性。临床上主要用于对葡萄球菌属、链球菌属等属所致的烫伤感染、手术感染、慢性呼吸系统疾病的二次感染。

其母环结构主要为：

代表药物：

IV代喹诺酮类抗感染药物的母环及代表药物

1.2作用机制

喹诺酮药物的作用机制主要是选择性抑制细菌体内的DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，这两种酶对细菌DNA的合成起关键作用：DNA旋转酶决定了细菌DNA合成过程中的复制、转录、以及修复；拓扑异构酶IV则决定了细菌细胞壁的染色体分裂。因此，喹诺酮类抗菌药即是通过抑制这两种酶的活性来阻断细菌DNA的复制，从而达到抑制细菌繁殖、发挥抗菌抑菌作用。随着人类的研究进程不断推进，喹诺酮类抗菌药对革兰氏阴性（G-）菌、革兰氏阳性（G+）菌、需氧型和厌氧型细菌等细菌都有良好的抵抗、抑制作用。据报道，某些喹诺酮类药物还对抗疟疾、抗病毒、抗肿瘤有一定的药理作用。