3.3.2   3,4,5-三甲氧基-4'-二氟甲氧基二苯乙烯-ZE的合成 22

3.3.3  3,4,5-三甲氧基-4'-二氟甲氧基二苯乙烷的合成 23

4  总结 25

致  谢 26

参考文献 27

 1  引言

    微管蛋白 (tubulin) 是细胞骨架的重要组成部分，主要由 α 和 β 两种微管蛋白亚单位组成。在肿瘤血管细胞有丝分裂时期，微管参与了染色体的定位和移动，尤其是分离DNA 到两个子细胞中，对细胞复制极为重要，是肿瘤治疗的一个重要研究靶点。一些不同类型的微管结合药物在肿瘤的治疗上已取得很好的效果。Combretastatin A-4(CA-4)是从南非灌木柳树皮中分离得到的天然强效小分子抗有丝分裂剂，其作用位点与秋水仙碱相同，能够抑制微管蛋白的聚合，同时能够抑制细胞中微管蛋白的解聚和有丝分裂物的累积。CA-4 是第一个正在开发的破坏肿瘤脉管系统的抗癌药。CA-4 能针对肿瘤的血管显示出特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管，使肿瘤得不到氧气和营养，直到肿瘤“饿死”，从而达到杀死肿瘤细胞的作用。但是 CA-4 具有很多缺陷，比如水溶性差，反式构型没有活性等,本次实验为了将二氟甲基引入CA-4，为了弥补这种缺陷，使其在抗肿瘤的治疗上更好的应用。

1.1  研究背景

1.2  Combretastatin A4的简介及抗肿瘤作用

1.2.1  Combretastatin A4的简介

微管蛋白在细胞生长、维持形态、信号传导及有丝分裂等过程中，均起着重要的作用。微管蛋白抑制剂是近年来热门的抗肿瘤药物。Combretastatin A-4(CA-4) 从南非灌木柳树皮 Combretum caffrum 树干中提取分离得到的二苯乙烯类化合物，是目前已知微管蛋白抑制剂中活性最强的化合物之一，但是也存在众多缺陷。近年来围绕提高 CA-4 水溶性、保持顺式构型等衍生物的设计研究成为了热点。

微管蛋白抑制剂是一类作用于微管蛋白从而阻止细胞增殖的抗癌药物。 风车子抑素类是从南非树木 Combretum Caffrum 中分离出来的一系列具有抑制微管蛋白聚合的活性化合物活性成分。 其中Combretastatin A-4活性最强，其化学结构与抗有丝分裂药物秋水仙碱相似，对微管蛋白上的秋水仙碱结合位点有较高的亲和力。CA-4 具有极高的广谱抗肿瘤活性，起效剂量甚至不足最大耐受剂量的十分之一，而反式 CA-4的活性则大大降低。

1995 年，Pettit等首先以 3,4,5- 三甲氧基苯甲醛和异香草醛为原料经5 步反应合成了Combretastatin A-4。 Combretastatin A-4的改进合成方法很多, 主要集中 Wittig 反应、聚合物固载合成法、Sonogashira 偶联、Suzuki 偶联反应、Perkin缩合反应。其中聚合物固载法聚合物固载物原料难制备； Sonogashira 偶联、 Suzuki 偶联反应需要用到稀土催化剂，价格相对昂贵；Perkin 缩合反应需要高温反应，反应难控制，后处理也较困难。 其中Wittig反应合成Combretastatin A-4 研究较多。

1.1.2  Combretastatin A4的抗肿瘤作用

微管蛋白 (tubulin) 是细胞骨架的重要组成部分，主要由 α 和 β 两种微管蛋白亚单位组成，在细胞生长、维持形态、信号传导及有丝分裂等过程中，均起着重要的作用。在肿瘤血管细胞有丝分裂时期，微管参与了染色体的定位和移动，尤其是分离DNA 到两个子细胞中，对细胞复制极为重要，是肿瘤治疗的一个重要研究靶点。由于微管靶向剂的抗肿瘤活性仅来自于对有丝分裂的抑制，因此毒性较小。一些不同类型的微管结合药物在肿瘤的治疗上已取得很好的效果。研究结果表明，微管上至少存在 3 类不同的结合位点:紫杉类、长春花生物碱类和秋水仙碱类。结合于秋水仙碱位点的药物具有脉管靶向剂作用，而另外两个位点的药物只有在高达近有毒剂量时才会表现出微弱的抑制肿瘤血管生成作用。结合于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂可以通过和内皮细胞微管蛋白-β亚单位结合，导致微管解聚、破坏内皮细胞骨架，从而降低血流，达到血管阻断的目的。故微管蛋白抑制剂可以选择性地阻断肿瘤血管，达到靶向治疗的目的。