阿西佐米结构式

1。3阿西佐米的作用机制及给药方法

1。3。1作用机制 

Ixazomib是一种可逆性蛋白体抑制剂，优先结合和抑制胰凝乳蛋白酶-样20S蛋白酶体的β5亚单位的活性，在体外诱导多发性骨髓瘤细胞系的凋亡。在体内，在一种小鼠多发性骨髓瘤肿瘤异种移植模型中也显示抗肿瘤活性。同时在多发性骨髓瘤细胞系中阿西佐米和来那度胺的联用显示协同的细胞毒效应。

1。3。2适应证和用途

适用于联合来那度胺和地塞米松用于治疗先前至少用过一种药物的多发性骨髓瘤患者。

1。3。3剂量和给药方法

NINLARO与来那度胺和地塞米松联用

NINLARO的推荐起始剂量是4 mg给予口服一周1次在28-天疗程第1，8，和15天。

来那度胺的推荐起始剂量是25 mg给予每天28-天治疗疗程第1天至21天。

地塞米松的推荐起始剂量是40 mg给予在28-天治疗疗程的第1，8，15，和22天。 

 1。3。4  不良反应

腹泻，恶心，呕吐，便秘和背痛，血液血小板计数低(血小板减少)外周水肿(液体在引起肿胀皮肤下)，外周神经病变(来自神经损伤麻木和疼痛，通常在手和足)。

1。4本课题的研究意义

目前国内外关于MM的治疗药物主要有蛋白酶体抑制剂阿西佐米、硼替佐米、卡菲佐米，免疫调节药物沙利度胺、雷利度胺泊马度胺，还有组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。目前，这些新药主要包括抗多发性骨髓瘤药物的第二或第三代新药，它们毒性更低且(或)克服了前代药物的耐受缺点；另一些则是全新药物。[7]骨髓瘤新药开发突飞猛进，得益于对骨髓瘤发病机理的进一步了解。阿西佐米能在当前可用蛋白酶抑制剂市场中占据竞争优势，让患者用药更方便，有针对性解决静脉和皮下给药困难人群的用药问题，成为此类药物中首个获准治疗多发性骨髓瘤的口服制剂。

本文在阿西佐米专利报道的合成路线的基础上，将合成路线及其工艺进行优化，为后续开展杂质研究做准备工作。本文的主要研究内容包括： (1)阿西佐米合成路线的设计和条件优化；(2)阿西佐米对映异构体的合成；(3)化合物鉴定与表征。来*自-优=尔,论:文+网www.youerw.com

第二章  实验部分

本研究参考相关文献通过N-(2,5-二氯苯甲酰基)甘氨酸和1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯三氟醋酸盐为原料，缩合水解酯化本研究方法成本降低，条件温和，改进后的工艺总收率增加。[9,10]制备过程中文献采用过滤、水相再萃取的后处理方法，我们通过研究发现，采用直接加入溶剂萃取后处理的方法得到的产物收率和质量也没有影响。