摘要：利拉鲁肽属于胰高血糖素样肽-1[1]，主要用于治疗2型糖尿病。利拉鲁肽的合成难点在于30个氨基酸的肽链合成，本课题通过比较手动合成及利用PSI200型多肽合成仪[2]机器合成，研究利拉鲁肽肽链的合成方法，为接下来的新型GLP-1衍生物生物活性评价提供充足的阳性对照药。75606

毕业论文关键词：利拉鲁肽、PSI200型多肽合成仪、GLP-1衍生物

Study on total synthesis of liraglutide

Abstract: Liraglutide is a long-acting GLP-1 analogue, It has been widely used in the treatment of type 2 diabetes。 Difficulties liraglutide synthetic peptide synthesis is 30 amino acids, this study by comparing manual synthesis and using PSI200 polypeptide synthesis synthesizer machine, researching synthesis to give liraglutide provides a positive control for the next novel GLP-1 derivative of biological activity evaluation。 

Keywords: liraglutide, PSI200 polypeptide synthesizer, GLP-1 derivatives

1。前言

糖尿病是全世界高发的疾病。随着经济的发展，人们生活水平逐渐提高，饮食也逐渐丰富，糖尿病的患病人数也因此而增多。目前，在我国患糖尿病的人数有1。5亿左右[3]，人数仍在不断增长。糖尿病威胁着人们生命，给患者的生活带来严重的影响。因此，开发有效的降糖药物，进一步研究降糖作用机制成为科研工作者关注的重要课题。论文网

GLP-1是一种很有前途的用于治疗2型糖尿病的新药物[4,5]。GLP-1半衰期较短(t1/2为2 min)，主要原因是其易被二肽基肽酶[6]快速水解，无法发挥疗效。因此，增强GLP-1药物的活性成为目前研究者的首要任务。GLP-1的类似物则具有较高的活性。

GLP-1的类似物具有促胰岛素分泌的作用，通过抑制胰高血糖素的分泌和胃排空降低血糖，同时，GLP-1还具有减缓β细胞的凋亡，促进β细胞再生的作用[7,8]。GLP-1的类似物现在是用于治疗2型糖尿病的首选药物，具有很多优点，以利拉鲁肽为例，其有良好的耐受性、安全性，能够完善β细胞的功能，能有效地减少体重还可以降低收缩压[9,10]。

利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，其氨基酸序列与内源性GLP-1有约96%的同源性[11]，它与GLP-1的区别主要在于34位的精氨酸被赖氨酸替换，且通过谷氨酸连接臂在26位赖氨酸上连接一个16碳的游离脂肪酸，它能与白蛋白非共价结合就是依靠这种结构修饰[12,13]。利拉鲁肽经皮下注射后，约有99%的多肽分子会特异性地与白蛋白结合，使其半衰期延长11-13小时[14-18]，但仍然需要每天注射一次。利拉鲁肽不仅能降低血糖，还能通过抑制食欲降低人体血压和体重，因此，利拉鲁肽的发现给糖尿病的治疗开辟了一条新的道路。利拉鲁肽是新型降糖药物活性评价过程中重要的阳性对照药[19-21]，但是利拉鲁肽的肽链较难合成，制约了其合成规模。本项目通过比较手动合成及多肽合成仪机器合成，探索利拉鲁肽肽链的全合成方法，为接下来的活性测试提供充足的阳性对照化合物[21-24]。

2。实验部分

2。1利拉鲁肽肽链的合成路线

 2。2试剂与仪器

①试剂：Fmoc-Rink树脂、苯甲硫醚、Fmoc保护氨基酸、苯甲醚、二巯基乙烷（EDT）、三甲基硅烷(TIS)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU）、1-羟基-苯并三氮唑（HOBT）、哌啶、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、三氟乙酸(TFA)、苯酚、碘、茚三酮等。

②仪器：PSI200型多肽合成仪、电子天平、电热恒温水浴振荡器、高速冷冻离心仪，真空旋转蒸发仪。

2。3操作步骤

2。3。1手动合成

2。3。1。1树脂的溶胀