[摘要促红细胞生成素是机体分泌的促进骨髓造血的生物素,近期研究发现成年人和动物的部分机体细胞在缺血再灌注后可以表达促红细胞生成素及促红细胞生成素受体。在成年动物心肌缺血再灌注后心肌细胞同样可以表达促红细胞生成素受体,与相应配体结合后可产生心肌保护和细胞抗凋亡作用;既而缩小心肌缺血坏死面积,极大论文网限度维持缺血后心脏泵的功能。本文就当前相关研究做一综述。

[关键字促红细胞生成素;缺血再灌注;心肌保护

促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)是含唾液基的酸性糖蛋白,作为刺激骨髓造血的生物素,近期研究发现它还有髓外非生血的组织保护的生物活性。EPO的体内合成也不仅限于缺血的肾脏和婴儿肝脏,大脑中的星形细胞同样可以分泌［1］,而且在不同器官的组织细胞都发现了EPOmRNA的表达。其特异性受体促红细胞生成素受体(ErythropoietinReceptor。EPOR)的mRNA同样在组织细胞中有所表达,研究推断EPO与其受体结合发挥多功能的组织保护因子作用［2］。本文就EPO对缺血心脏的保护作用及其临床应用前景综述如下。

1EPO的组织保护作用

EPO的生物学活性是通过和其特异性受体_促红细胞生成素受体(ErythropoietinReceptor。EPOR)结合而产生的。研究发现EPO和EPOR可以在人。鼠以及其他成年动物的缺血。缺氧器官的组织细胞中表达。EPO与EPOR这种髓外表达与其组织保护作用密切相关。其中在神经组织中的研究较为明确:(1)减小谷氨酸毒性;(2)诱导产生神经系统的抗凋亡因子;(3)减轻炎症反应;(4)减小NO引起的损伤和直接抗氧化作用［3］。另外的研究发现EPO具有促进神经［4］和血管［5］再生,以及促进成肌细胞的分化［6］等功能。这些作用说明EPO可能是通过多渠道对组织起到保护作用的［7］。

2EPO对缺血心肌保护作用

受EPO神经保护作用的启发,Calvillo［8］等对于低氧环境中(PO2=5mmHg)培养的心肌细胞应用EPO,缺氧28h后发现对照组中约85百分号的细胞凋亡,剩余的心肌呈现片状坏死;而EPO组中凋亡发生率仅为50百分号,并且没有坏死组织。证实EPO的存在减轻了缺氧引发的心肌细胞凋亡及坏死。活体实验观察老鼠的心肌经梗塞30min后再灌注,一周后对照组与EPO组梗塞面积分别为>60百分号和35百分号,左室舒张末期压力(LVEDP)分别为(10。4±1。0)mmHg和(4。7±1。0)mmHg。Moon［9］观察冠脉结扎8周后的老鼠也有相似结果:EPO组梗塞面积仅为对照组的15百分号～25百分号;经多普勒计算,左室大小与正常组差异无显著性;而对照组左室容积增加,同时变易分数有所下降。说明EPO对于心肌细胞缺血。缺氧和梗死具有抗凋亡及限制梗死面积的作用;对于梗死后心脏血流动力学功能衰退有减轻作用,估计这是EPO促进心肌细胞分化,有利于心肌重塑作用的结果。Gary［10］在常温下对心肌进行20min缺血及25min再灌注,观察左室发展压(left-ventricular-developedpressure,LVDP)变化。发现应用EPO后压力可恢复到术前水平的(57±7)百分号,对照组仅恢复到术前水平的(26±5)百分号。在应用31P作为标记对试验心肌进行磁共振光谱分析细胞内pH值和/或高能磷酸物质变化,发现EPO对于急性心肌缺血的保护作用与缺血心肌内ATP含量有关。实验证实EPOR是缺血诱导产生的抗凋亡蛋白,可在成年鼠心肌缺血后45min内充分表达。无论EPOR的表达还是其与EPO结合后产生的生物效应都是耗能的过程,缺血再灌注前心肌细胞内高能物质含量也会左右其转归。

对于EPO心肌保护机制方面的研究:CaiZheqing［11］在低氧24h环境下预处理野生型和Hif1a+/-型鼠(Hif1a+/-,编码低氧诱导因子-1α［HIF-1α］等位基因为杂合子)。观察它们肾脏中EPOmRNA表达及其心肌对于缺血再灌注损伤反应。发现Hif1a+/-型鼠肾脏中没有表达EPOmRNA,故血浆EPO含量不象野生型有所增加;Hif1a+/-型鼠心肌必须应用EPO才能象野生型那样对于缺血再灌注损伤有所预防。试验不仅再次证实EPO对于缺血再灌注心肌的保护,而且发现对于心肌保护的缺氧预处理效果依赖于机体HIF-1α的基因含量。Tramontano［12］等证实了EPOR在新生鼠心室肌细胞的表达,发现EPO的心肌保护作用是激活Akt_通过Akt依赖途径而实现的。EPO的抗凋亡作用可被磷脂酰肌糖3激酶(PIK-3)的特异性阻断剂LY294002所抵消。在与对照组比较时发现caspase3/7的活性差异无显著性。提示EPO的抗凋亡作用依赖于Akt及PIK-3途径,而与caspase3/7关系不大。CaiZheqing［13］类似的试验也证实用PIK-3抑制剂渥曼青霉素可以阻断EPO的抗凋亡作用。ShiY［14］等在应用不同物质对EPO的心肌保护作用进行干扰实验发现:EPO可使PKC。p38MAP激酶和p42/44MAP激酶磷酸化;EPO的心脏保护作用可以被蛋白激酶抑制剂SB203580(p38MAP激酶)。PD98059(p42/44MAP激酶)。白屈菜赤碱(PKC)以及K+通道阻滞剂优降糖。HMR1098,5-HD和Paxilline所阻断;在应用EPO之前(2。3±0。9nmol/min/g)和15min之后(2。4±1。9nmol/min/g)心脏所释放的硝酸盐及亚硝酸盐没有差别;而L-NAME和L-NMA则对EPO的保护作用没有影响。他们的结论是K+快通道和蛋白激酶的活性决定了EPO对心脏的保护作用。

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