（3） 9-芴甲氧羰基化（Fmoc）

常用导入试剂为芴甲氧羰酰氯。该保护基对酸稳定，加酸脱Boc保护基时不受影响，在吡啶、吗啉、二甲胺等弱碱作用下可迅速被脱除。

1.2.5.2  烃化保护氨基

常见的烃化保护氨基及脱保护方法:

（1）三苯甲基化：常用导入方法为溴（氯）代三苯甲烷与胺在碱存在下反应。该保护基对碱是稳定的，可在温和的酸性条件下脱除。

（2）N-硅烷基：引入方法为使用氯硅烷，如三甲基氯硅烷或二甲基叔丁基氯硅烷（TBDMS），与胺在碱性条件下反应。脱保护可利用硅氟键十分稳定的性质采用含氟离子的化合物作为脱保护试剂，如HF-吡啶、四甲基氟化钠（TMAF）、四丁基氟化铵（TBAF）。

1.2.5  氮原子上的酰化反应

    酰卤、酸酐、及羧酸均可用做N-酰化的酰化试剂，其活性顺序为酰卤>酸酐>羧酸。以下就这三类酰化试剂分别进行介绍。

1.2.5.1  用羧酸做酰化剂

羧酸属于弱酰化剂，与胺反应形成酰胺的机理如下：

 羧酸做酰化剂进行N-酰化反应机理

羧酸易与胺成盐而使胺的亲核能力下降，因此较少单独以羧酸做酰化剂，通常与缩合剂一起使用。

（1）DCC缩合法合成酰胺：DCC及其类似物（如EDCI）在简单酰胺及多肽合成中有广泛应用。羧酸先与DCC生成活泼酯，活泼酯再与胺反应形成酰胺。

  DCC缩合法合成酰胺的反应机理

（2）活性磷酸酯法合成酰胺：反应条件温和，不会发生氨基酸的消旋化。常用的活性磷酸酯有BDP、BOP、TBTU。羧酸先与活性磷酸酯生成活泼的HOBt羟胺酯，下图是以BDP为缩合剂的反应机理：

 BDP做缩合剂进行N-酰化的反应机理

BOP与TBTU的缩合机理与BDP相似，BOP是较早用的试剂，其副产物六甲基磷酰胺有毒，TBTU无毒，逐渐替代BOP。

BDP、BOP、TBTU都是HOBt的衍生物。DCC缩合反应中加入HOBt也可形成活泼羟胺酯，避免产生酰基脲的副反应及发生氨基酸的消旋化。

1.2.5.2  用酸酐作酰化剂

酸酐的活性高于羧酸和羧酸酯，但不及酰卤。难酰化的底物可用酸催化，但碱性强的胺不可用酸催化。

  酸酐做酰化剂进行N-酰化的反应机理

为强化酰化剂的酰化能力，在N-酰化反应中常采用混合酸酐法，使反应在温和的条件下进行。常用的混合酸酐有羧酸-磺酸混合酸酐、羧酸-磷酸混合酸酐及羧酸-碳酸混合酸酐。

1.2.5.3  用酰卤作酰化剂（Schotten-Baumann N-酰化反应）

酰卤与胺反应会生成卤化氢，为防止卤化氢与胺成盐，在反应中可采用过量胺或加入有机碱吡啶、三乙胺或无机碱碳酸钠、氢氧化钠等的方法将其不断中和除去。反应中加入的有机碱不仅可以中和卤化氢，而且与酰化剂形成酰基铵盐从而提高了酰化剂的酰化能力。

1.3  本文的主要目的及内容

1.3.1  目的

以联苯为原料，经过傅-克酰化、O-烃化、环合、脱保护、N-酰化五步反应，得到4,4’-二[5-[2-[N-[α-(N-甲氧羰基-氨基)-α-异丙基-乙酰基]-吡咯烷]-1H-咪唑]]联苯盐酸盐（BMS-790052）。该法与其他合成方法相比具有较强的竞争力，其中包含的单元反应的工业化生产方法较为成熟，原料联苯及其他辅助试剂廉价易得，操作简单，工业生产成本低。

该合成方法的步骤相对较多，最终产物收率较低，且国内外暂无对该工艺路线的优化。本课题将主要从影响傅-克酰化反应和O-烃化反应的各种因素如反应试剂、反应温度、反应时间、投料方式、后处理方法等因素进行研究，最终提高目标产物的收率。 BMS-790052的合成工艺优化(5):http://www.youerw.com/yixue/lunwen_71385.html