1。1。1 化学性质

多柔比星，化学名称：

(2R,4S)-4-(3-Amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyloxy)-2-hydroxyacetyl-1,2,3,4-tetr ahydro-2,5,12-trihydroxy-7-methoxynaphthacene-6,11-dione

分子式 C27H29NO11，分子量 543。52，桔红色固体粉末。溶于水、DMSO、THF 和一些醇，

不溶于丙酮、苯、乙醚、氯仿。水溶液为橙红色透明溶液。对光和湿度敏感，耐碱性差，容 易变质，通常做成盐酸盐进行保存。其化学结构如图 1 所示。

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图 1 多柔比星结构图

1。1。2 抗肿瘤机制

研究表明，多柔比星及其衍生物的抗肿瘤作用机制为[5, 6]：

（1）诱导细胞凋亡

激发细胞中多种凋亡通路，如 P53 凋亡通路、线粒体凋亡通路、JNK 凋亡通路、P58 凋 亡通路，最终能够诱导细胞凋亡。P53 是细胞中的抑癌基因，但是它不是直接作用于细胞的， 而是通过调节下游促细胞凋亡的基因表达作用的，它和细胞周期相关，可以提高肿瘤细胞对 治疗的敏感性。线粒体是细胞的能量工厂，它控制着相关因子，如细胞色素 C。线粒体细胞 膜完整性被破坏后，细胞色素 C 能够被释放促进细胞凋亡。JNK 即是应激活化蛋白激酶。在 体内，短暂的激活可以促进细胞生存，但长时间激活能够致死细胞。P58 也是是应激活化蛋 白激酶。多柔比星作用机制并不是单一的，是多个凋亡通路同时作用，最终结果是细胞凋亡。

（2）抑制 TOP-II 活性

TOP-II 是 DNA 复制必须酶，多柔比星类化合物能够抑制 TOP-II 活性，造成 DNA 早期 损伤，抑制核酸类物质生成，从而引起肿瘤细胞的凋亡。

（3）自由基作用模式 结构中的醌结构能够通过电子转移反应，生成氧自由基中间体而进一步发挥作用。

（4）破环 DNA

多柔比星类化合物带正电，能够与电负性生物大分子 DNA 结合，嵌入 DNA 中，干扰 DNA

正常解链过程以及酶的活性，破环 DNA 结构，从而杀死肿瘤细胞。

1。1。3 毒副作用

多柔比星的毒副作用主要包括：心脏毒性、骨髓毒性、肾脏毒性、神经系统毒性、皮肤 毒性、生殖毒性[7, 8]，而心脏毒性是其主要毒性，也是毒副作用研究得最多的方面。

（1）心脏毒性

心脏毒性是多柔比星最显著的毒副作用，对其机制及防治方法研究的较多。目前研究表

本科毕业设计说明书 第 3 页 明，心脏毒性是由不同因素同时作用造成的，包括与心肌细胞的亲和力高，钙释放通道敏感 性改变，抑制心肌细胞遗传物质表达，抑制拓扑二酶影响心肌细胞基因转录，氧自由基作用，

线粒体凋亡等。

（2）骨髓毒性

骨髓抑制作用，严重会引起贫血。尤其是多药联用时候，情况更严重。

（3）肾脏毒性

存在剂量与时间依耐性，初次使用者甚至会出现急性中毒现象。

（4）神经系统毒性 释放神经毒素，影响神经通路，引发神经细胞变性。

（5）皮肤毒性

主要是药物溢出血管导致的炎症反应。

（6）生殖毒性

通过氧自由基，破环生殖细胞的 DNA 等遗传物质，影响生殖细胞正常生长。 除此之外，还有长期使用的耳毒性，支气管，隔膜毒性。

1。1。4 结构修饰

如图 1 所示，多柔比星的结构主要有两部分组成：多环稠合面以及氨基糖，两者之间通 过糖苷键相连。在正常人体的生理条件下，多柔比星带正电，这样一来就能与带负电的遗传 大分子 DNA 进行结合；氨基糖的结构主要功能是提高生物利用度、增加水溶性，有利于穿透 细胞膜；而多环稠合结构中的醌部分使得容易发生电子转移反应，产生氧自由基，增加毒性[9]。 靶向肿瘤组织的化疗药前药研究(3):http://www.youerw.com/yixue/lunwen_87090.html