根据蒽醌类化合物构效关系理论，科研工作者对多柔比星进行了各种各样的修饰，成百 上千个相关的化合物被设计合成出来[10]。

（1）A 环修饰

A 环存在对于活性至关重要，特别是 C13 位羰基和 C9 位的羟基，在与 DNA 双螺旋碱基 对产生氢键中很重要。C9 位、C7 位手性改变以及 C9，C10 位引入双键都会使得 A 环结构被 破坏，从而失去活性。在一方面的修饰主要是引入其它官能团，如 C13 位引入酸敏感连结基 团腙与特定抗体连接，增加靶向性，C14 位通过戊二酸连结臂与不同的肽连接，或者连接成 烷基酯，增加脂溶性后再配合其他位置修饰。

（2）B、C、D 环修饰

B、C、D 环是蒽环类化合物的基本必须结构，主要是环上引入各种取代基，如羟基、氨 基、卤族元素等，比较有效的是去掉 C4 位的甲氧基。

第 4  页 本科毕业设计说明书

（3）氨基糖修饰

主要是对氨基糖上 C’3、C’4 位进行修饰，不仅能够起到增加脂溶性作用使得药物更容易 穿过细胞膜，而且能增强与 DNA 的结合作用，进一步降低其毒副作用，主要表现在心脏毒 性，骨髓抑制作用上，从而提高药效。如 C’4 位羟基可以通过差向异构得到表柔比星，连上 吡喃后得到吡柔比星，两个都是已上市的药物，具有更加好的抗癌活性。如 C’3 位连接吗啉 基团，能够大大提高活性且没有心脏毒性。论文网

1。1。5 前药研究

多柔比星作为第一代临床上使用的蒽环类的细胞毒性药物，具有广谱的抗癌性质，科研 工作者不仅在结构上对其修饰，以期提高活性、降低毒性，而且利用各种各样的手段，制成 了各种前药，总结起来包括以下几个方面：

（1）各种新型制剂 不改变多柔比星的结构，通过新的材料引入，包裹药物，达到降低毒性、延长作用时间、

甚至靶向释放的目的。如纳米粒、胶束、凝胶、微球、脂质体、环糊精等。其中利用氧化石 墨烯作为载药材料，药物的承载量是所有材料中最大的，有很好的缓释效果和 pH 值依赖性 且经过毒性测试发现没有细胞毒性，安全性很高；而脂质体具有明显的优势：两亲包裹，具 有被动靶向性，大大降低毒性同时而且生物友好。目前有两种已经上市的药物：聚乙二醇

（PEG）修饰的长效循环脂质体（PLD）和非 PEG 修饰的常规脂质体（NPLD）。

（2）聚合物连接 通过大分子聚合物，如聚丙烯酰胺、聚乙二醇、多糖、叶酸、改造后的维生素等，通过

物理化学的手段与多柔比星分子中的结构偶联，通常通过特定的连接臂，有酸敏感型的连接 臂如含腙键分子；有自消除型的连接臂如对氨基苄氧羰基；有成环释放药物型的连接臂如能 够形成五元环的 N,O 化合物。这类化合物主要能够提高多柔比星的溶解度、稳定性、透过性、 以及靶向性。

（3）靶向修饰

肿瘤细胞因其特异于正常细胞的特点，如低氧、低 pH 值、特异性的酶表达成为了靶向 修饰的目标。低氧即所说的低氧激活前药。第一个临床药物是替拉扎明，通过在多柔比星上 连接低氧激发的官能团，有蒽醌类、有硝基咪唑类、有硝基苯类、以及含有 N,O 结构芳香环 等，达到靶向修饰的目的。低 pH 值即引入酸敏感的官能团，如腙键。特异性的酶表达，这 类酶很多，有前列腺特异性抗原（PSA）、天冬氨酰内肽酶（PEA）、FAPα等，比较成功的 有 N-琥珀酰-β-丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-亮氨酰-多柔比星，能够通过细胞外特异性酶水解 靶向肿瘤组织的化疗药前药研究(4):http://www.youerw.com/yixue/lunwen_87090.html