1。2 哌啶酮的生物催化

1。2。1手性药物的生物催化

    手性药物是人类研究药物过程中的一大难题，相同的分子可有不同的构型，即使构型相同也可能有无数不同的构象，不同的构象才是真正决定是药物还是毒物的本质。历史上由于药物具有不同对映体而闹出的悲剧比比皆是，光学活性的差异可引起截然不同的作用，是毒药还是解药仅凭一个对映体，因此，手性药物以单一对映体形式出现这一倡议的提出很大程度上改善了药物有效程度，减少了毒副作用，但同时也增加了药物制造的难度。但是手性药物的市场正在急剧扩张，有数据显示，1990至1993年间获得上市批准的手性药物仅36个，平均每年9-11个，1994年至1996年平均每年28-33个，数量急剧飙升，到1998年、1999年有一半以上获批上市的药物是手性药物。到本世纪初，处于开发阶段的药物中，有70%药物属于手性化合物。手性药物时代的到来，大大促进了制药、医药行业的进步。

    在制药行业中，如何生产对映纯药物而非消旋体成为了一个迫在眉睫的大难题，随着手性药的重视度被提高，如何大批量合成手性化合物或者手性药物已经成为药物行业的关键技术之一。于是，人们开始将思路转向生物催化技术。所谓生物催化，就是通过酶或者其他类似生命体进行化学转化的过程，该技术的优点便是反应条件温和、高效、高特异性，既避免了有毒有害有机溶剂或催化剂的使用，还免去了有机结构可能被破坏的危险，大大增加了生产单一对映体的可行性。生物催化技术中最主要的运用就是手性化学品的合成技术，生物催化剂能够只降低反应的活化能从而提升反应速率，但无需改变反应平衡点。据美国预计，到2020年后，生物催化的技术会相当普及，化工原料、能量、水资源的消耗和污染物的排放、扩散等也都会随之降低30%现如今，生物催化已经成为了生物领域中的一颗新星，并运用到了化工、材料和农业生产等各个方面。

1。2。2哌啶醇的不对称还原

    在制药行业，哌啶醇有着相当重要的价值，在中枢神经系统药物、抗过敏药、镇痛药、消炎药、抗肿瘤药、抗精神病药和抗心律失常药等药物中都有它的身影，尤其是前两者，哌啶醇在其临床治疗中起着无可代替的作用。正因为如此，哌啶醇及其衍生物的合成方式已经成为了人们研究的重中之重。随着对哌啶醇研究越来越热，它的使用价值也越来越大。哌啶醇存在于许多活性分子中，自然的或非自然的，生物分子或药物分子，并且，哌啶醇结构中的羰基和亚甲基能引导出很多有机反应，在化工中间体以及农药产品等的生产的技术中有着无法替代的地位。

    然而，关于手性哌啶的合成方法的研究报道还是比较少的。较为经典的有非对映异构体的合成、不对称还原和不对称合成，但是这些方法并不是最佳的，它们的收益较低、合成时间冗长。最新的研究表明，在众多底物的筛选中，我们发现N-Boc-哌啶-3位一取代能还原出最多的对映体，使(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的光学纯度达到95%。不幸的是，由于底物浓度低（3mM）、催化剂浓度高（23%,m/v）、一般的手性纯度（e。e值为95%）和较低的产量（73%），反应并不实用。另一种方式是利用类似药物：将吡啶-3-乙酸高温氢化能够直接得到N-叔丁氧羰基哌啶-3-乙酸,只要加上叔丁氧羰基的保护便可获得S-NBHP,此方法步骤少，操作简单，但是由于采取的是高压催化，对设备的要求较高，且原料的成本较高，因此也不是最佳选项。在我们研究生物催化的过程中，我们发现生物催化的反应条件较温和、催化效率高、催化选择性也高，因此若能将此方式运用到哌啶酮的合成中是最好不过的。 重组醇脱氢酶的活性筛选及其用于合成(S)-N-boc-3-羟基哌啶的研究(3):http://www.youerw.com/yixue/lunwen_89133.html