摘要近年来研究者发现异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变体会抑制细胞的正常分化，促使癌症的发生，国内外研究者对其展开丰富的研究，设计和合成小分子化合物作为IDH抑制剂，维持细胞内2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutaric acid）浓度恢复至正常生理水平，促进细胞分化，是目前治疗癌症的最具潜力的药物之一。本项目的研究思路是通过研究IDH2突变体的结构，基于非共价键的酶抑制剂设计原理，对临床药物AG221进行结构改造，设计和合成系列药物并测定活性，系统研究IDH抑制剂的构效关系，为之后的抑制剂的结构设计提供参考。本文主要集中于新设计的部分IDH2突变型抑制剂的化学合成路线进行研究，制备适量的化学样品，用于后期体外异柠檬酸脱氢酶突变型抑制活性和细胞活性的研究。源-于,优W尔Y论L文.网wwW.youeRw.com 原文+QQ75201,8766

毕业论文关键词：异柠檬酸脱氢酶; IDH抑制剂; 有机合成；构象关系

Abstract Scientists have discovered that there are mutant isocitrate dehydrogenases (IDHs) in many kinds of tumors, which inhibit the process of cell differentiation, In recent years, domestic and foreign scholars have given a high degree of attention to design and synthesize IDH inhibitors, which can maintain the regular physiological level of 2-hydroxyglutaric acid (2HG)  in vivo to promote the cell differentiation。 IDH inhibitors are thought to be more potential to treat cancers。 In this project, we plan to change the structure of clinical medicine AG221 based on the design principle of noncovalentyl enzyme inhibitor。 Meanwhile, we investigate the structure-activity relationship of IDH inhibitors, and provide a reference of the structure design of IDH inhibitors。 In this work, we mainly focused on the synthesis of some novel IDH inhibitors to prepare an amount of samples for investigating their activities on mutant IDHs。From~优E尔L论E文W网wWw.YoUeRw.com 加QQ7520.18766

Key words:  Isocitrate dehydrogenases; IDH inhibitors; Organic synthesis; Structure-activity relationship

第 一 章  引 言

1。1研究背景

药物治疗癌症主要有两个方向：一个是直接选择性的杀死癌细胞，另一个方向是用药物选择性地干扰某一代谢途径以抑制癌细胞的产生[1]。

药物治疗癌症的难点之一是药物要选择性地杀死癌细胞而不伤害人体正常细胞，这意味着药物必须能够特异性地识别癌细胞中的同工酶，这是一项极具挑战性的工作。但是，随着免疫学和分子生物学的快速发展，人们对肿瘤形成过程中的受体、基因和信号转导有了比较深入的了解，针对肿瘤的靶向性治疗在近年来取得了突破性的进展。例如，伊马替尼（Imatinib）作为第一个分子靶向抗肿瘤药物，通过特异性地抑制致癌基因Bcr-Abl的蛋白激酶活性，切断肿瘤细胞的信息转导途径从而诱导细胞凋亡，在慢性粒细胞白血病的治疗中显示出特异疗效（图1）[2,3]。尼洛替尼(Nilotinib)是第二代选择性更强，疗效更显著的Bcr-Abl的蛋白激酶抑制剂，于2007年10月获得美国FDA批准上市[4]。普拉曲沙(Pralatrexate，商品名Folotyn)由美国Allos Therapeutics公司开发生产的孤儿药物，作为二氢叶酸还原酶抑制剂，于2009年FDA批准上市，治疗复发性、难治性外周T细胞淋巴瘤[5] 论文网

Imatinib             Nilotinib                   Pralatrexate

图1 已上市的几种靶向治疗肿瘤药物

1。2IDH研究现状

1。3药物与生物靶点作用学说

药物在体内的作用和代谢是异常复杂的，这里主要简略地介绍药物分子与靶酶的相互作用情况。

人们对药物分子与受体的作用进行过大量的研究，提出过许多学说用以说明药物-受体作用的一些现象。