Cu催化不对称合成N-芳基-β-氨基酸酯的研究(2)

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　　前期课题小组研究发展了非贵金属Cu催化体系，并且将这一催化体系应用于不对称硅氢化1,4-还原β乙酰氨基丙烯酸酯类底物 [[[] Wu Y, Qi S-B, Wu F-F, Zhang X-C; Li M, Wu J, Chan A-S-C. Synthesis of β-Amino Acid Derivatives via Copper-Catalyzed Asymmetric 1,4-Reduction of β-(Acylamino)acrylates[J]. Org. Lett. 2011, 13(7), 1754-1757. ]]。但是在实际的研究过程中发现了很大问题，催化反应的转化率非常低，几乎无法进行反应。在老师的指导下，才发现不对称硅氢化这类底物必须要在不饱和的β氨基酸的N原子上引入酰基，否则反应是无法进行下去的。而引入酰基的原因在于一方面酰基可以作为N保护基，使得氨基不会发生副反应，另一方面酰基也可以作为螯合基团和催化剂的中心金属配位。只有这样，才能对催化剂的不对称诱导产生作用[[[] (a) Halpern J. Mechanism and Stereoselectivity of Asymmetric Hydrogenation Jack Halpern.[J]. Science. 1982, 217, 401. (b) Lubell W-D, Kitamura M, Noyori R. Enantioselective synthesis of β-amino acids based on BINAP-ruthenium(Ⅱ) catalyzed hydrogenation[J]. Tetrahedron: Asymmetry. 1991, 2, 543-554.]]。但是在实验的过程中，应该如何引入保护基和去除保护基这一难题也为这类方法的实际应用带来了局限[[[] Burk M-J, Casy G, Johnson N-B. A Three-Step Procedure for Asymmetric Catalytic Reductive Amidation of Ketones[J]. J. Org. Chem. 1998, 63, 6084-6085.]]。由此可见对此类底物进行不对称硅氢化1,4-还原在实际操作中尚存在很大的困难，仍然需要研究者进行更深入地实验。在如今的催化反应研究中，研究者喜欢采用β脱氢氨基酸衍生物作为底物模板，以此来合成β氨基酸衍生物 [[[] Weiner B, Szyman´ski W, Janssen D-B, Minnaarda A-J, Feringa B-L. Recent advances in the catalytic asymmetric synthesis of b-amino acids[J]. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1656-1691. ]]。而在众多催化反应的方法中，采用金属钌或铑催化不对称氢化β脱氢氨基酸衍生物已经取得了很好的成绩[[[] (a) Juaristi E, Soloshonok V-A. Enantioseletive Synthesis of β-Amino Acids, 2nded[J]. Wiley & Sons: New York. 2005, 159-179. (b) 马元辉, 张勇健, 张万斌. β-胺基丙烯酸酯衍生物的不对称催化氢化反应研究进展. 有机化学, 2007, 27, 289-297. (c) Bruneau C, Renaud J-L, Jerphagnon T. Synthesis of β-amino acid derivatives via enantioselective hydrogenation of β-substituted-β-(acylamino)-acrylates[J]. Coord. Chem. Rev. 2008, 252, 532-544.]]。所以研究者们都在为寻找更好的催化途径，优化反应条件而付出努力。近年来，因非贵金属Cu成本低而且催化不对称硅氢化反应具有技术简单、可操作性强等优点，受到了学术界的极大关注，研究者开始着重研究Cu这一催化反应体系，而且已经有很多研究者在探索酮、酯和亚胺等底物的还原反应中取得了许多突破性的进展。与此同时，新型Cu手性催化剂的这一发展也将这种不对称还原方法扩展到了α,β不饱和羰基化合物等的1,4-还原反应中，并且也有了很大的研究进展。

α,β不饱和酯的不对称1,4-还原

　　1999年，Buchwald等[[[] Apella D-H, Moritani Y, Shintani R, Ferreira E-M, Buchwald S-L. Asymmetric Conjugate Reduction of α,β-Unsaturated Esters Using a Chiral Phosphine−Copper Catalyst[J]. J.Am.Chem.Soc. 1999, 121(40), 9473-9474.]]就已经在催化不对称还原这一研究领域取得了重大进展。他们采用铜盐CuCl、手性双膦配体(S)-Tol-BINAP和碱添加剂t-BuONa这一催化体系，同时利用聚甲基氢硅氧烷（PMHS）作为氢源，在室温下进行了一系列直链的α,β-不饱和酯的催化不对称1,4-还原（如图2）。实验结果显示了很好的反应活性和高对映选择性，更重要的是，Buchwald等在研究中也发现了无论底物是什么构型，都对催化反应的对映选择性没有任何影响www.youerw.com。此次实验又大大推动了催化不对称还原的研究进展，为其他的研究者提供了很好的参考价值。