Cu催化不对称合成N-芳基-β-氨基酸酯的研究(3)

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　　牛蒡子苷元和具有PDE•IV抑制活性的抗抑郁活性的磷酸二酯抑制剂是一类具有生物活性的物质，对人体有很大的影响。原因在于它们的结构里面含有一种十分重要的结构片段——存在β-手性中心的内酯和内酰胺 [[[] For lead references regarding natural products containing chiral lactones see: (a) Peng Z-H, Woerpel K-A. Stereoselective Synthesis of Substituted γ-Butyrolactones by the [3+2] Annulation of Allylic Silanes with Chlorosulfonyl Isocyanate: Enantioselective Total Synthesis of (+)-Blastmycinone[J]. Org. Lett. 2001, 3(5), 675-678. (b) For synthetic approaches to Rolopram, see: Anada M, Mita O, Watanabe H, Kitagaki S, Hashimoto S. Catalytic Enantioselective Synthesis of the Phosphodiesterase Type Ⅳ Inhibitor (R)-(−)-Rolipram via Intramolecular C-H Insertion Process[J]. Synlett. 1999, 1775-1777.]]。适用于治疗忧郁症及原恐障碍、社交恐怖症、强迫症的(‒)-Paroxetine[[[] For synthetic approaches to (−)-Paroxetine see: (a) Yu M-S, Lantos I, Peng Z-Q, Yu J, Caaahio T. Asymmetric synthesis of (−)-paroxetine using PLE hydrolysis[J]. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5647-5651. (b) Gonzalo G-D, Brieva R, Sánchez V-M, Bayod M, Gotor V. Enzymatic Resolution of trans-4-(4‘-Fluorophenyl)-3-hydroxymethylpiperidines, Key Intermediates in the Synthesis of (−)-Paroxetine[J]. J. Org. Chem. 2001, 66, 8947-8953.]]结构内含有哌啶结构的六元环内酰胺，这是一种十分重要的药物。此外含有吡咯烷结构的五、六元环内酰胺在医疗领域也有很重要的应用。2003年，Buchwald对这类化合物的催化不对称硅氢化反应进行了研究[[[] Hughes G, Kimura M, Buchwald S-L. Catalytic Enantioselective Conjugate Reduction of Lactones and Lactams[J]. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11253-11258.]]。他利用非贵金属Cu、(S)-Tol-BINAP、t-BuONa及PMHS在室温下取得了理想的催化效果。研究还表明，在反应中添加具有较大空间位阻的叔戊醇t-AmOH对提高反应的产率、反应速率及对映选择性最为有利，他们还将这一方法成功地应用于手性药物(‒)-Paroxetine的不对称合成（如图3）

内酯和内酰胺的不对称1,4-还原

　　在内脂和内酰胺的不对称1,4-还原研究过后，Buchwald换用了新的配体MeO-BIPHEP，保持其它条件不变，成功合成了木酚素类化合物Eupomatilone-3 （如图4）。而且这个反应的对比结果也显示了仅在室温下就可以取得很高的ee值（室温，93% ee; ‒30℃，95% ee）[[[] Rainka M-P, Milne, J-E, Buchwald S-L. Dynamic Kinetic Resolution of a,b-Unsaturated

Lactones through Asymmetric Copper-Catalyzed Conjugate Reduction: Application to the Total Synthesis of Eupomatilone-3[J]. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6177-6180.]]。该类的化合物的应用十分广泛，不仅可以用作胶囊、谷物早餐及快餐食品的添加剂，也可以用于中、老年人的保健品，更加重要的是它还是一种十分重要的抗癌药物，给人类的生活带来了极大的好处。

不饱和内酯的动态动力学拆分

　　由于成功合成了木酚素类化合物Eupomatilone-3，Buchwald研究小组又研究了γ-芳基-α,β-不饱和内酯的催化不对称硅氢化动力学拆分，但令人失望的是MeO-BIPHEP这一配体并没有表现出十分理想的对映选择性，反而使用CuCl2•2H2O/(R)-SYNPHOS / t-BuONa这一催化体系，可以高产率并且有较好对映选择性地还原一系列γ-芳基-α,β-不饱和内酯（如图5）。

　　有机硅化合物在日常生活中常见又重要，而且它在有机合成中是非常有价值的中间体。在不同的条件下，有机硅化合物有许多不同的应用。比如通过Tamao[[[] (a) Tamao K, Ishida N, Kumada M. (Diisopropoxymethylsilyl)methyl Grignard reagent: a new, practically useful nucleophilic hydroxymethylating agent[J]. J.Org. Chem. 1983, 48(12), 2120-2122. (b) Tamao K, Ishida N, Tanaka T, Kumada M. Silafunctional compounds in organic synthesis. Part 20. Hydrogen peroxide oxidation of the silicon-carbon bond in organoalkoxysilanes[J]. Organometallics. 1983, 2(11), 1694-1696.]]/Fleming[[[] Fleming I, Henning R, Plaut H. The Phenyldimethylsilyl Group as a Masked Form of the Hydroxy Group[J]. J.Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 29-31.]]氧化条件下可以得到羟基，有机硅化合物可以为形成不对称的C-C单键提供更多的转化途径[[[] (a)Suginome M, Ohmura T, Miyake Y, Mitani S, Ito Y, Murakami M. Enantioface-Selective Palladium-Catalyzed Silaboration of Allenes via Double Asymmetric Induction[J]. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125(37), 11174-11175. (b) Hayashi T, Matsumoto Y, Ito Y. Palladium-catalyzed asymmetric 1,4-disilylation of .alpha.,.beta.-unsaturated ketones: catalytic asymmetric synthesis of .beta.-hydroxy ketones[J]. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110(16), 5579-5581.]]。在2006年的时候，Lipshutz等研究了一新催化体系，在改变配体的情况下，将新配体PPF-P(t-Bu)2和铜盐CuCl相结合，同样采用PMHS作氢源即还原剂，同时以t-BuONa为碱添加剂，t-BuOH为醇添加剂。在这一催化条件下，不对称共轭还原一系列β-硅烷基-β,β-二取代丙烯酸酯取得了很高的转化率和反应活性[[[] Lipshutz B-H, Tanaka N, Taft B-R, Lee C-T. Chiral Silanes via Asymmetric Hydrosilylation with Catalytic CuH[J]. Org. Lett. 2006, 8(10), 1963-1966.]]（如图6）。