图1。1 目前市场上常见的沙坦类抗高血压药的结构式

  阿奇沙坦已于2012年1月在日本批准上市日本上市，商品名：Azilva，用于治疗高血压，该药是日本武田公司研发的新一代血管紧张素II受体拮抗剂，其原始化合物及用途的中国专利（公开号：CN1067890A）已于2012年6月及 2013年1月到期，开发无专利问题。论文网

1。2 国内阿奇沙坦市场及研究发展情况

1。2。1 国内市场情况

1。2。2 国内临床研究情况

1。3 国际阿奇沙坦市场及研究发展现状

1。3。1 国际市场现状

1。3。2 国际研究发展情况

1。4 经典合成方法存在的问题及优化改进

     现有技术中主要有两种合成阿奇沙坦原料药的方法，一种方法是氯甲酸酯分步环化法，此方法主要使用氯甲酸乙酯为羰基化试剂，而氯甲酸乙酯为管制类的剧毒物质，另一种是羰基一步环化法，此方法目前工业化生产工艺还未能实现，两条路线都不完善，对这两个路线进行对比，最终得到最佳的适合工业化生产的阿奇沙坦原料药的合成方法，并使阿齐沙坦的收率和纯度达到原料药工业化生产的要求。

图1。6 阿奇沙坦原料药的合成总设计路线

1。4。1 氯甲酸酯分步环化法优化

     经典阿奇沙坦原料药的合成方法即氯甲酸酯分步环化法制备阿奇沙坦， 文献中多用剧毒试剂氯甲酸乙酯为羰基化试剂，对环境和人员健康带来极大危害。   

    实验选用了氯甲酸乙酯的替代试剂（试剂A）为羰基化试剂，对反应溶剂、反应时间及后处理方法等进行设计筛选，筛选出了适合工业化生产的反应条件，并使阿奇沙坦的收率和纯度达到原料药工业化生产的要求。

1。4。2 羰基环化法合成阿奇沙坦的优化

     羰基环化法是以偕胺肟中间体2为原料，与N,N’-羰基二咪唑或者双(三氯甲基)碳酸酯（又名固体光气或三光气）发生缩合环化反应直接得到中间体4，精简了反应步骤，但所使用试剂三光气等是非环境友好试剂。文献报道目前碳酸二酯 已广泛用于羰基化试剂，所以我们选择以碳酸二苯酯或碳酸二甲酯为羰基化试剂，偕胺肟化合物2为原料，对反应进行优化。经过对反应条件的筛选，发现碳酸二苯酯最佳反应条件为以DMSO做溶剂，碳酸钾为催化剂，收率83%，纯度达99%，碳酸二甲酯最佳反应条件为DMSO 做溶剂，30% MeONa/MeOH为催化剂，收率为77%，纯度为91%，与经典合成方法相比，得到粗品需进一步纯化，收率和纯度都不及经典合成法，所以此方法不宜作为工业化生产的首选方法。文献综述

1。5 设计指导思想

本设计根据任务书的设计要求，进行年产25吨非无菌原料药阿奇沙坦缩合和环合工段的车间工艺设计。设计理念——“质量是设计的基础”。工艺设计应保证安全、合理、规范，经济上要尽量减少成本实现利益最大化，生产上要实现高效运行，把保证质量合格，降低环境污染。

1。6 设计研究的目的与意义

1。6。1 设计研究的目的

    阿奇沙坦又名阿奇沙坦酯，其前体药物阿齐沙坦酯被认为是未来降血压用药的黄金标准药物，多用于治疗高血压症，可单独使用或与其它降血压药物一起使用，也是目前我国还未上市，处于临床III期研究中的沙坦类药物。其市场前景非常广阔，本设计的目的是从技术上可行、技术上合理、操作上安全等方面对阿奇沙坦生产的缩合工段和环合工段进行工艺设计，以满足实际生产的需要。