DNA损伤修复的分子调控及其与肿瘤发生的关系

生物体的基因组在体内和体外暴露于各种应激因子，即使在非常健康的细胞中，其基因组DNA的完整性仍然受到威胁。DNA可以在各种因素下引起损伤，如体内代谢过程中产生的自由基和其他活性化合物，复制和复制过程中的自发性错误;环境中的紫外线和离子辐射以及一些化学物质会损害DNA。细胞可以通过DNA或细胞凋亡修复DNA来应对DNA损伤。在DNA受损时细胞发生异常反应将会产生肿瘤。69809

有一种检查机制在细胞分裂过程中，它可以调节细胞周期过程中染色体的分配和DNA的复制，它就是细胞周期检查点。这种调节机制将会被激活在细胞周期时如果发生一些像DNA损伤或者是DNA复制受阻的情况下，细胞周期中断，细胞周期再次运行将在排除障碍和细胞修复之后。细胞周期检查点激酶1是一种蛋白激酶，属丝氨酸/苏氨酸蛋白酶，在分裂过程中起协调DNA合成的作用，是一种必须存在的激酶，也是一种关于损伤检查点的效应分子，主要在细胞核内发挥作用，当DNA损伤时,为了给DNA修复提供时间细胞周期检查点激酶1将使细胞周期停滞。

要想保证产生具有正常遗传功能和生理功能的子代细胞必须要有细胞周期检查点。细胞借助细胞周期检查点途径来维持基因组的稳定性当有受损时。但是倘若当细胞周期检查点也突变时，这会使这种错误细胞分裂不受阻碍，就会导致恶性细胞不断分裂增值最后形成肿瘤。论文网

在肿瘤细胞中细胞周期检查点激酶的存在可以保护细胞正常生长增值，当肿瘤细胞DNA遭到破坏时，细胞周期检查点激酶1可以激活ATR/Chk1通路中止有丝分裂、修复受损DNA来保护肿瘤细胞。所以我们可以用某种抑制剂来抑制Chk1的表达，从而促使肿瘤细胞不能正常的对DNA损伤做出反应，使原本在S期应分散的DNA聚集在一起，从而引起肿瘤细胞DNA复制在S期的紊乱促使肿瘤细胞经过非p53途径而凋亡。因此对于Chk1抑制剂的研究是十分重要且有意义的。

2 Chk1抑制剂的研究现状当发生癌症时，肿瘤细胞经常会对抗癌药物发生耐药性，这是因为检查点的激活对肿瘤细胞起了保护的作用。这种类型的机制已经启迪科学家研究可以抑制检查点的药物，这样的话可以以某种方式促使细胞DNA处于紊乱状态，进而促使肿瘤细胞凋亡在受损DNA修复时。

这说明如果Chk1缺失将会使细胞处于高度致死性状态。可是要是将检查点清除后则将导致细胞对化学治疗和放射治疗更加敏感，p53功能缺失的细胞则表现更为明显。因此由此而可以想象出可以用小分子的抑制剂来抑制Chk1介导的通路阻滞其诱导细胞死亡。因此现在很多科学家已经将Chk1作为新的治疗靶点。

现在虽然已有关于抑制Chk1通路方面的研究，但像乳腺癌这种恶性肿瘤的研究还是不多,虽然已有很多的药企正在开发Chk1抑制剂，但是对于Chk1抑制剂的研究尚且还在实验这个阶段，而且有大部分的研究还在早期临床试验失败的，尽管如此也还有几种新药正处于临床研究阶段。所以把Chk1作为作用靶点，中断了细胞周期检查点信号传输的通路，坚持Chk1抑制剂的研究并且加深认识肿瘤细胞检查点的调控机制，这具有重要的意义在肿瘤的化学治疗的敏感性方面，对乳腺癌的治疗来说更是一种福音。