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同源建模对于解释蛋白质序列、结构和功能之间的关系很重要，另外,同源建模得到的结构模型也可以论证点突变对蛋白质结构和功能的影响。随着结构模型准确性的提高,同源建模也可用在基于受体结构的计算机辅助药物设计方面。虽然同源建模应用范围广泛,但仍然有局限。其准确性依赖于模板的质量和操作的准确性。如果模板质量不理想,则需借助折叠模式识别或从头预测来获得准确的结构模型。同源建模目前的挑战仍然在于结构模型的优化,即需要寻找更合理的优化方法来使模型接近真实结构而不是模板结构。另外一个挑战在于过度依赖“序列相似,结构相似”的规则,一些蛋白质序列差异大结构却相似,需要分辨这样的“特例”。同源建模与实验测定蛋白质结构相比,所需资源少、时间短,故被认为是完成结构基因组计划的有力工具。同源建模得到的结构模型已经有一定的准确性,尤其是在模板质量好的情况下,而近年提高同源建模关键步骤准确性的研究进展将进一步提高结构模型的准确性和可靠性。随着计算机硬件和预测方法的发展,同源建模将会在蛋白质设计和计算机辅助药物设计等方面应用广泛。在后基因组时代,蛋白质结构同源建模将起着关键桥梁作用,使基因组、蛋白质组等信息应用于生物工程中[11]。
1.5 分子对接
分子对接依据配体与受体作用的锁—钥原理，模拟小分子配体与生物大分子受体相互作用。分子对接首先产生一个填充受体分子表面的口袋或凹槽的球集，然后生成假定结合位点。依据受体表面这些结合位点与配体分子的距离匹配原则，将配体分子映射到受体分子表面，来设计其结合的模式和亲和力，并对计算结果进行评价，评价配体与受体的结合程度。分子对接具体步骤如下：首先找到要研究的受体大分子即靶标分子的三文结构模型，可以是通过实验解析出来的大分子，也可以是通过计算机同源模建得到的模型。然后确定靶标分子的活性位点，即活性结合口袋，将数据库中已知三文结构的配体小分子逐一放在靶标分子的活性位点处。最后通过不断优化靶标分子的构象和靶标分子的氨基酸残基侧链, 模拟受体分子与配体药物分子结合过程，预测受体与配体的结合能力和结合模式，并通过打分函数的打分高低挑选出与受体具有最佳亲和力且与天然构象最接近的配体 [12]。
影响复合物分子稳定性的主要因素是疏水作用和键合力大小, Audie 等建立了一种全新的经验自由能公式,该方法能够预测蛋白质键合力大小, 准确率达到89% 。而影响键合力的因素有作用位点空间互补、静电相互作用和氢键等, 且溶解熵对稳定受体2配体复合物起着重要的作用, 所以分子对接的过程主要包括分子间的空间互补和电学性质互补。空间互补是分子间相互作用的基础,能量互补是分子间文持稳定结合的基础。
分子对接主要形式包括：（1）刚体对接：指在对接过程中，研究体系（受体和配体）的构象不发生改变。适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质间或者蛋白质和核酸之间的对接；（2）半柔性对接：指在对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。适合处理大分子和小分子间的对接，对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子是刚性的；（3）柔性对接：指在对接过程中，研究体系的构象基本上可以自由变化的。一般用于精确考虑分子间的识别情况。由于计算过程中体系的构象可以变化，所以计算耗费最大。
分子对接技术是目前药物分子设计中非常成熟的一个方法，使用也很广泛，用该方法成功开发出来的药物分子的例子也有很多。该方法通过计算机模拟受体与配体的结合模式和强弱，分析药物分子与受体作用的机理；还可以根据对接的结果对小分子进行改造，或通过小分子化合物数据库搜索发现先导化合物；也可以将不同的药物分子与同一个受体结合，比较它们的结合方式，对小分子化合物进行研究，结合药效团搜索，设计新的化合物；分子对接方法可以和多个药物设计方法结合使用，提高药物分子设计的准确性，优化设计方法，大大提高了药物开发的效率。