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摘要：达比加群酯(dabigatran etexilate)，化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，系由德国Boehringer Ingelheim 公司研发的新型口服抗凝血药，属于非肽类凝血酶抑制剂。中间体A4是达比加群酯中的一个重要片段。本文第一步，以A1与氯乙酰氯反应得到A2，对反应时所用的缚酸剂种类和缚酸剂的当量进行了考察，最终确定使用缚酸剂为三乙胺，使用当量为1.1的条件；第二步，A2在酸性条件下发生闭环反应生成苯并咪唑环A3；第三步，将A3与对氨基苯腈亲核取代反应生成中间体A4，筛选该步反应的最佳溶剂和在该溶剂下对氨基苯腈的最佳使用当量。对所需反应条件进行了研究，最终确定最佳反应条件，使最后总收率达到27 %，纯度为98 %。30826
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毕业论文关键词： 达比加群酯；抗凝血药物；优化
The synthesis of new routes of dabigatran intermediate
Abstract:Dabigatran etexilate, chemical name is 3 - [[[2 - [[[4 - [[[(hexyloxy) carbonyl] amino] aminomethyl] phenyl] amino] methyl] -1-methyl -1H--5-yl] carbonyl] (pyridine-2-yl) amino] propionate, the Department of the novel oral anti-German company Boehringer Ingelheim developed clotting drug, a non-peptide class of thrombin inhibitors. Intermediate A4 dabigatran etexilate is an important segment. The first step in this article to A1 chloride and chlorine reaction A2, on the type and amount of acid-binding agent, when acid-binding agent used in the reaction were investigated, and ultimately determine the use of acid-binding agent, is triethylamine, the use of equivalent best solvent and in a third step, the reaction with the A3 amino benzonitrile to form the intermediate A4, this step of screening; 1.1 condition; the second step, A2 occurs under acid conditions to generate the benzimidazole ring closure reaction A3 amino benzonitrile best use of equivalents of the solvent. The desired reaction conditions have been studied, and ultimately determine the optimum reaction conditions, so that the final overall yield of 27%, 98% purity.
Key Words: Dabigatran etexilate; Anticoagulants;Optimization
目录
1 前言 1
1.1 本课题研究背景概述 1
1.2 治疗血栓栓塞药物的简介 2
1.2.1 华法林 2
1.2.2 肝素 2
1.2.3 利伐沙班 3
1.2.4 水蛭素 3
1.2.5 比伐卢定 4
1.2.6 达比加群酯甲磺酸盐 5
1.3 达比加群酯简介 9
1.4 本课题的研究目的和意义 11
2 达比加群酯的合成研究 12
2.1 分子概况 12
2.2 文献中的达比加群酯的一般合成路线及改良路线 12
2.2.1 一般合成路线及改良路线 13
2.2.2 达比加群酯的文献小结 14
2.3中间体A4合成新路线的研究 15
2.3.1 合成路线设计思路 15
2.3.2 合成路线的创新点 16
2.3.3 拟定的合成步骤 16
2.4 使用的材料试剂、仪器设备 17
2.4.1 主要化学原料与试剂 17
2.4.2 仪器设备 18
2.5 A2的制备 19
2.5.1 反应方程式 19
2.5.2 反应物料 19
2.5.3 实验步骤 20
2.5.4 实验注意事项 20
2.6 A3的制备 20
2.6.1 反应方程式 20
2.6.2 反应物料 20
2.6.3 实验步骤 21