1.3.2 3D-QSAR的理论基础

在这里,我们主要针对抑制剂化合物设计中非常关键的一步3D-QSAR模型的建立进行了详细的研究,定量分析了三维结构与生物活性之间的关系，这是根据对已知分子构造和分子内能变化的分析，同时也有分子间相互作用的能量的变化。一个具有准确预测功能的三维定量构象模型的建立对预测新化合物的生物活性具有非常重要的作用。

（1）研究分子的活性构象是3D-QSAR研究的关键，因为分子在空间的三维立体结构会影响到其生物活性。

（2）进行受体与药物分子之间的相互作用依靠可逆且非共价结合的弱作用力,如范德华力、疏水作用、氢键等。

3D-QSAR的基本原理：利用数学模式找出结构与活性间的变化规律，定量分析药物化学结构与其生物活性之间的关系，然后根据这种规律及位置化合物的结构预测未知化合物的性能。

一般来说，3D-QSAR确定所研究化合物在网格中的定位是有一定规则的，它的根据是分子中主要原子电荷和化合物主要构象的计算，并被设计容纳所有三维网格研究了复合构象，根据定位规则，将分子叠加在空间中，并计算出静电电位等一系列空间参数。最后,通过偏最小二乘法得到相关系数值和最优活性分量。这样就可以通过3D-QSAR模型来预测新化合物的活性未知化合物的活性，最后得出来的轮廓图说明确定了化合物的生物活性的各种药理学基团。

3D-QSAR可以分为两个已知和未知的情况。当受体结构已知时，3D-QSAR可以提供新的化合物的结构特征，用于研究抑制或底物相互作用的机制和酶的活性位点的理解。在大多数情况下,受体结构都是不知道的。此时,借助3D-QSAR的研究可以定量指出和分析药物分子和受体之间的相互作用，再根据化合物的作用和计算机图形中显示的化合物的图示，推断受体图像并预测生物活性的母体化合物

现在,比较分子场(CoMFA)法和比较分子相似性指数分析(COMSIA)法是研究人员用的该种方法中最成熟和最广泛的,它们在药物设计中起着重要作用。

1.3.3 CoMFA方法和CoMSIA方法

（1）CoMFA方法

对于未知受体的三维结构,我们先研究药物分子立体周围潜在电位的分布,并把药物分子和受体的生物活性关联起来,这样可以判断受体的一些性质。这建立了一种设计新化合物以定量预测其活动强度的动作模型。CoMFA所分析的内容同时包含有活性的分析和非均质复合结构的分析，从很早在3D-QSAR技术中就成为了使用最成熟且应用最广泛的一种。

CoMFA基本原理：

当一些相似化合物有着相同的部位和方式与受体部位产生相互作用，那么这些化合物生物活性强弱则依赖于每个化合物的周围的分子场的差别，这种场可以反映非键相互作用特性在受体蛋白和药物分子间。而且在最近几年研究人员对关于CoMFA的传统方式进行了大量的改进，这里包括要确定活性构象，对于分子场定义、分子叠加规则的加入以及关于选择分子场变量等等，CoMFA计算的成功率得到了极大的提高。文献综述

操作过程一般概括为以下四个步骤：

第一步，绘制分子结构然后计算化合物显性构象，并将这些三维结构叠加在包含所有复合分子的空间网格上，在空间中把结构上拥有相同母环的部分进行重叠，将它的空间取向尽量保持一致。

第二步，在构建好的并已导入生物活性值的QSAR数据表中选取一列进行CoMFA计算。

第三步，回归分析数据。通过偏最小二乘法(PLS)来计算生物活性样品数量，并且通过交叉验证和因子分析分析了3D-QSAR方程。可以通过一些数值的交叉验证来评价方程的优缺点，比如回归系数q2，非交叉验证相关系数r2和预测值的标准误差SD等。