1.2.1 N-酰基-1，2，3-三唑扎那米韦衍生物的连接器长度修饰论文网

研究者通过使用一个已知活性的神经氨酸酶抑制剂，系统地研究了连接器的长度对抑制剂效果的影响[12]。他们选择了N1（H1N1）作为评价抑制化合物活性中具有代表性的神经氨酸酶抑制剂。此外，扎那米韦作为阳性对照试验标准的化合物，其IC50值在试验条件下为0.8 nM。在N-酰基胍组中，其抑制活性随碳链的延长而减弱，化合物16c（n = 3）表现出更少的抑制活性[13]。三唑衍生物16a，产生一个单独的亚甲基单元，H1N1的IC50值为9.9nM[14]。对比16a，16b，16c和16d的抑制活性，表明在三唑环和N-酰基胍部分间有较长的间隔（n＞1）可以延长的取代基的结合链或者在结合神经氨酸酶时，导致更高的熵损失。为了进一步了解连接器的长度对活性的影响，研究者进行计算机对接实验，来对这些抑制剂（16a-d）如图1.2.2所示在扎那米韦H1N1神经氨酸酶的活性位点以结合模式进行比较。对接研究的结果表明，含有N-酰基-1，2，3-三唑扎那米韦类似物一个亚甲基单元会产生有利的氢键相互作用来维护H1N1神经氨酸酶[15]。

 16a-d结构图

1.2.2 N-酰基-1，2，3-三唑扎那米韦衍生物的修饰

为了进一步提高抑制效力，研究者合成了含N-酰基-1，2，3-三唑的扎那米韦类似物（6a-n）如图1.2.2所示。评估了所有14个神经氨酸酶抑制剂的抑制效力，结果表明， 6a-n 的IC50值仍然在低纳摩尔（2.3-31 nM）[16]。其中，发现化合物6a因含环己烷抑而对H1N1神经氨酸酶产生的抑制效果最大，其IC50值为2.3 nM，比16a高了4.3倍[17]。相反，6b抑制剂产生的环己烯环并没有转化成比6a和16a更好的效力（H1N1的IC50 = 15 nM）。6a更高的神经氨酸酶抑制效力，可能是由于环己烷环构想的灵活性，与神经氨酸酶形成强疏水相互作用[18]。值得注意的是，一个氨基（-NH2）在苯环的邻位（6d，IC50 = 12nM），间位（6g，IC50 = 10 nM），或对位（6j，IC 50= 12 nM）的位置没有影响神经氨酸酶抑制活性的表现，几乎可以媲美H1N1的效力[19]。然而，在芳环（6c-l）其他位置上的不同取代基其抑制活性没有明显提高[20]。值得注意的是，用更疏水的甲氧基取代（6n）的萘环取代苯环产生的抑制活性降低（IC50 = 31 nM）[21]。

 6a-n结构图

1.2.3 酰基胍类扎那米韦衍生物的修饰

研究者对合成的化合物3a-ac和14ad-af如图1.2.3所示产生的抑制活性与H1N1 神经氨酸酶抑制剂的评价如下。结果表明，一般情况下,酰胺衍生物（3a-ac）比N-烷基化衍生物（14ad-af）的抑制效力更好，但比母体化合物扎那米韦的活性稍低[22]。虽然随着烷基链长度的增加酰基胍组（3e，3l，3y和3z）的抑制活性逐渐降低，但用含有最长烷基链的化合物3ac进行测试，其仍然保持有抑制活性，它的IC50值为203nM。这样的结果可能是由于增加了苯环的灵活性，当连接器是较长时，允许它进入150-腔[23]。在同一组中生成氢键的总数在3j和神经氨酸酶的相互作用下减少到七。酰基胍3j与残留的Arg118和Asp151形成三个氢键，而羧酸与Arg292和 Arg371形成四个氢键。相反的是，N-烷基胍组中的14ad与神经氨酸酶仅仅只有一个氢键。3j对N1显示出最高效力，证实了疏水作用有利于增加抑制活性[24]。

图1.2.3 3a-14af结构图

1.3 研究的基本内容

本次毕业设计的课题主要研究的是新型抗H1N1禽流感药物分子的三维定量构效关系。首先，我将从同一课题组专家的文献中收集到的扎那米韦衍生物的结构用SYBYL-X2.1软件进行搭建，并选择正确的力场对其结构进行优化。

其次，将从文献中收集到的扎那米韦衍生物中活性最好的分子作为模版分子，选取合适的公共骨架对所有的扎那米韦衍生物进行叠合。在公共骨架选取的过程中，需经过多次的尝试，直至叠合效果最好时，再进行后续的研究。接着建立CoMFA和CoMSIA模型并通过交叉验证留一法对其进行回归运算。为了使CoMFA和CoMSIA模型的五个参数值到达更为理想的效果，在其中我们会筛去一些分子，这些被筛去的分子就作为测试集，未筛去的分子作为训练集。通过训练集预测测试集化合物分子的活性，从而进一步证明所建CoMFA和CoMSIA模型的预测能力。