肺鳞癌有多种病理类型，包括：基底样型、小细胞型、透明细胞型和乳头状型。鳞癌细

本科毕业设计说明书 第 3 页 胞在形态上呈多边形，细胞较大且胞浆丰富，细胞间桥多见有较明显的角化倾向，常呈现鳞 状上皮样排列[5]；肺鳞癌在老年男性患者中常见，与患者吸烟史有密切关系；鳞癌一般发展

缓慢，转移较晚，手术切除机会多，患者 5 年生存率较高，但是鳞癌对放疗和化疗的敏感性 不如肺小细胞癌。因此对肺鳞癌的治疗方式以手术治疗为主，化疗和放疗为辅。但是在多数 的肺癌诊治病例中， 患者就诊时已经是不可切除的病变或者无法治愈的状态，就诊时已经诊 断为晚期肺癌的患者可接受新型的治疗药物，如培美曲塞等，但是大多数药物治疗肺腺癌疗 效优于肺鳞癌。在靶向治疗方面，肺腺癌相关驱动基因研究比较透彻，比如 EGFR、EML4-ALK 融合基因、ROS1 基因重排的研究，相关靶向药物对肺腺癌治疗具有明显效果[5]，与肺腺癌相 比，肺鳞癌有更广泛和复杂的基因突变，因此目前尚未发现肺鳞癌中有无明确的驱动基因， 由此导致在靶向药物的研发上存在较大困难[6]，对于晚期肺鳞癌患者，仍是采用临床上最常 用的三代含铂双药化疗[7]。

1。2 小分子药物 Adjudin

Adjudin，即 AF-2364，之前有相关研究表明 Adjudin 可以干扰睾丸支持细胞与生精细胞 之间的黏附连接，从而导致生精上皮细胞的精子细胞在发育成熟前释放，起到避孕效果，因 此开发作为潜在的非荷尔蒙男性避孕药[8]。

图 1。3 Adjudin 的分子结构与多种药物作用[9]

作为 Lonidamine 的类似物（LND，一种吲唑羧酸），Adjudin 被设想作为一种更有效，生 物毒性更小并且不影响睾丸激素生成的抗精药物。 其类似物 LND 最初也用作抗生精剂，但 其抗肿瘤特性也很快被大家发现。 LND 可作为线粒体靶向药物，可抑制线粒体结合糖激酶， 导致癌细胞凋亡。LND 的临床价值在 II 期和 III 期临床试验中各种实体瘤的治疗效果上被明 显验证; 但是它的主要限制是单独使用时临床疗效不佳。已有研究表明 Adjudin 与其同系物 LND 一样均具有抑癌效果[10]，在相关文献中用递增浓度的 Adjudin 处理十余种不同类型的人 或鼠的癌细胞系用于研究 Adjudin 对肿瘤细胞的作用 。其结果是，Adjudin 通过剂量依赖的 方式抑制多种肿瘤细胞例如 SGC-7901（人胃腺癌细胞），MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）， Smmc-7721（人肝癌细胞）和 MIA PaCa-2（人胰腺癌细胞）的增殖。Adjudin 对 SGC-7901 细 胞，MDA-MB-231 细胞，Smmc-7721 细胞和 MIA PaCa-2 细胞的半数致死量（IC50）分别为 58。0μM，13。8μM，72。3μM 和 52。7μM。来*自-优=尔,论:文+网www.youerw.com

Adjudin 对不同癌细胞的杀伤作用[11]

相关研究同时也测定了 Adjudin 对正常人体组织细胞的杀伤作用，用于与 Adjudin 对癌细 胞的杀伤力进行对比。以递增浓度的 Adjudin 处理肺成纤维细胞 WI-38 和良性前列腺增生上 皮细胞 BPH-1 24 小时后，测得 Adjudin 对 WI-38 和 BPH-1 细胞 IC50（半数致死量）分别超 过 300μM 和 200μM，所以抑制肿瘤增殖所需剂量几乎不影响正常细胞的生存。这些工作均 说明 Adjuidn 在癌症治疗方面均具有一定的作用。同时研究表明 Adjudin 与顺铂联用可以提高 癌细胞对顺铂的敏感性，而癌细胞对药物敏感性可能与自噬水平的变化有关[11]，我们同时也探究 Adjudin 对肺鳞癌细胞自噬水平的影响。